Progesterona oral micronizada para los sudores nocturnos perimenopáusicos y los sofocos Fase III Canadá

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 9082 (2023) Citar este artículo

Detalles de métricas

Este estudio probó la progesterona para el tratamiento de los sofocos perimenopáusicos ± sudoración nocturna (síntoma vasomotor, SVM). Fue un ensayo aleatorizado, doble ciego de 300 mg de progesterona micronizada oral a la hora de acostarse versus placebo durante 3 meses (m) después de un período inicial sin tratamiento de 1 m durante 2012/1–2017/4. Aleatorizamos a mujeres perimenopáusicas (con flujo dentro de 1 año), de 35 a 58 años de edad (n = 189), no tratadas, no deprimidas, elegibles para la detección y la línea de base por VMS. Las participantes de 50 años (± SD = 4,6) eran en su mayoría blancas, educadas, con un sobrepeso mínimo con un 63 % en la perimenopausia tardía; El 93% participó de forma remota. El primer resultado fue la diferencia de puntuación de VMS en el tercer m. Los participantes registraron el número de VMS y la intensidad (escala de 0 a 4)/24 h en un calendario de VMS. La aleatorización requirió VMS (intensidad 2–4/4) de frecuencia suficiente y/o ≥ 2/semana de despertares nocturnos con sudor. La puntuación VMS total (SD) inicial fue de 12,2 (11,3) sin diferencia de asignación. La puntuación de VMS de Third-m no difirió según el tratamiento (Diferencia de tasas - 1,51). Sin embargo, el IC del 95 % [−3,97; 0,95] P = 0,222 no excluyó 3, una diferencia mínima clínicamente importante. Las mujeres percibieron que la progesterona provocó una disminución de la sudoración nocturna (P = 0,023) y una mejor calidad del sueño (P = 0,005); disminuyó la interferencia en la vida relacionada con la perimenopausia (P = 0,017) sin aumentar la depresión. No se produjeron eventos adversos graves. Los sudores nocturnos perimenopáusicos ± los sofocos son variables; este ECA no tuvo el poder estadístico suficiente, pero no pudo excluir un beneficio mínimo de VMS clínicamente importante. Los sudores nocturnos percibidos y la calidad del sueño mejoraron significativamente.

En datos basados en la población, las mujeres perimenopáusicas, que han menstruado dentro de 1 año, tienen la misma probabilidad de experimentar sudores nocturnos y/o sofocos (síntomas vasomotores, VMS) que las mujeres posmenopáusicas1 y, a menudo, tienen VMS2 más severos. Sin embargo, las mujeres perimenopáusicas también experimentan comúnmente sangrado menstrual abundante3, dolor en los senos4 y cambios de humor5 que, junto con el VMS, no han demostrado ser tratados de manera efectiva y segura en ensayos aleatorios controlados con placebo (ECA) de terapia hormonal para la menopausia (THM), lo cual es universalmente recomendado por las guías6,7,8. Aunque Fezolinetant es una terapia VMS muy prometedora, eficaz y segura, hasta donde sabemos, solo se ha estudiado en animales y mujeres posmenopáusicas9,10. Sin embargo, las intervenciones kisspeptina/neuroquinina B/dynorphin tienen acciones reproductivas hipotalámicas complejas y no comprendidas por completo11, por lo tanto, es necesario evaluar la eficacia y la seguridad de Fezolinetant para VMS en mujeres perimenopáusicas antes de que se demuestre su relevancia para el tratamiento de VMS perimenopáusicas.

Los VMS en mujeres posmenopáusicas se tratan eficazmente con THM según un metanálisis de ECA12. En la literatura publicada hemos encontrado que solo 16 mujeres en perimenopausia tardía han sido investigadas por SVM durante el tratamiento con THM13. Los resultados de las mujeres perimenopáusicas no se informaron por separado de las 16 en la posmenopausia temprana en el Ensayo de alternativas herbales para la menopausia de 1 año que aleatorizó a 32 mujeres a MHT13. La MHT fue significativamente más eficaz para el VMS que el placebo13. Sin embargo, una cuarta parte suspendió la THM debido a efectos adversos ("trastornos menstruales" en el 59%; dolor de mama en el 16%) o falta de efectividad13. Estos datos parecen insuficientes para respaldar una política universal para prescribir MHT para SVM perimenopáusica.

Solo hemos encontrado dos ECA que han probado tratamientos de VMS basados en estrógenos únicamente en mujeres perimenopáusicas. El primero (1997) fue un ECA de 6 ciclos patrocinado por la industria de un anticonceptivo hormonal combinado oral (CHC) de 20 µg de etinilestradiol con 132 mujeres perimenopáusicas inscritas, de las cuales 74 experimentaron sofocos14. Sin embargo, las diferencias documentadas de CHC y sofocos de placebo "no fueron estadísticamente significativas14" (página 143). El segundo (2015), fue un ECA piloto en 38 mujeres perimenopáusicas sintomáticas con ciclos regulares; solo 10 de los cuales experimentaron sofocos15. Este ensayo asignó al azar a mujeres a estradiol transdérmico o placebo después de 90 días de usar un DIU liberador de levonorgestrel15. No hubo diferencia estadística en la prevalencia de VMS con estrógeno versus placebo a los 50 días15. Ninguno de estos ensayos de VMS perimenopáusicos documentó sudores nocturnos14,15 que parecen comenzar temprano en la perimenopausia4,16 y pueden ser más disruptivos fisiológicamente17. Por lo tanto, actualmente no existe una comprensión clara y actual de cómo tratar de la mejor manera y de la manera más segura el VMS perimenopáusico y los problemas del sueño para los cuales las mujeres de mediana edad buscan tratamiento con mayor frecuencia18.

La progesterona y el estradiol se complementan o contrarrestan los efectos del otro en la mayoría de los tejidos y células19,20. En el cerebro, la progesterona disminuyó la inflamación central y el estrés oxidativo en datos de animales21; la progesterona en un estudio RCT humano disminuyó la ansiedad22 y mejoró el sueño23,24. Tanto el estradiol como la progesterona parecen actuar sobre el VMS, al menos en parte, restaurando la zona termoneutral estrechada hacia la normalidad25.

Con base en la siguiente evidencia, planteamos la hipótesis de que la progesterona micronizada oral sería un tratamiento eficaz y bien tolerado para el SVM perimenopáusico26:

La progesterona fue superior al placebo en mujeres posmenopáusicas que viven en la comunidad (n = 132) en un ECA de VMS de 3 meses, sin eventos adversos graves27 ni efectos negativos en los biomarcadores cardiovasculares28.

Las 46 mujeres posmenopáusicas de este ECA que tenían VMS grave (> 50 VMS moderado-grave/semana)29 mostraron una mayor reducción de VMS que la cohorte completa30.

La interrupción abrupta de la progesterona no produjo un aumento rápido de VMS durante 1 mes en mujeres posmenopáusicas30, mientras que la suspensión de VMS MHT a base de estrógeno provocó que una cuarta parte de las mujeres experimentaran aumentos clínicamente problemáticos o "rebote" de VMS31.

Los niveles de progesterona son significativamente más bajos en las mujeres perimenopáusicas que en las premenopáusicas32.

Por lo tanto, el tratamiento con VMS de progesterona podría considerarse una terapia de "tipo de reemplazo" en mujeres perimenopáusicas que todavía menstrúan26.

Probamos la hipótesis de que la progesterona sería eficaz para el VMS perimenopáusico con un ECA en mujeres que vivían en la comunidad que habían menstruado en el plazo de 1 año y que reportaron sudores nocturnos molestos y/o sofocos/sofocos.

Este estudio fue un ensayo doble ciego, Fase III, de un solo centro (Universidad de British Columbia, Vancouver, BC) con reclutamiento en todo Canadá, de un diseño paralelo aleatorizado, controlado con placebo con asignación experimental 1: 1 y 1 mes (m ) línea de base sin tratar seguida de 3 m en terapia experimental. El ensayo probó la progesterona micronizada oral (3 cápsulas esféricas de 100 mg todos los días a la hora de acostarse) versus un placebo idéntico. Este ECA estuvo activo desde enero de 2012 hasta abril de 2017. Los resultados se presentaron en un podio en una reunión internacional33.

La Junta de Ética de Investigación Clínica de la Universidad de Columbia Británica aprobó el protocolo original (H10-02975) y su posterior enmienda importante de reclutamiento local a nacional (participación remota). El protocolo enmendado también fue aprobado por ética después de que, con la asistencia del Comité de Monitoreo y Seguridad de Datos (DSMC), obtuvimos el permiso de Health Canada para eliminar la mamografía obligatoria y el examen clínico de mama dentro de 1 año antes de la inscripción, y para truncar a los 8 -Ítem Daily Perimenopause Hot Flush and Night Sweat Calendar© (Figura 1 complementaria) del Daily Perimenopause Diary©4 de 23 ítems para la documentación de resultados primarios. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito.

Figura de consorte que indica el flujo de participantes a través del ensayo controlado aleatorizado de progesterona oral micronizada para los sofocos perimenopáusicos y los sudores nocturnos (síntomas vasomotores).

Además del registro (ClinicalTrials.gov #NCT01464697, 31/10/2011), el protocolo y sus enmiendas están disponibles aquí: https://dx.doi.org/10.14288/1.0363242. Un Comité de Supervisión y Seguridad de Datos (DSMC, por sus siglas en inglés) se reunió semestralmente para supervisar el ensayo. Este estudio se realizó de acuerdo con todas las Directrices de Buena Práctica Clínica aplicables y la Declaración de Helsinki.

Reclutamos participantes de la comunidad a través de carteles publicitarios en centros comunitarios, cafeterías, clínicas médicas, mamográficas y naturopáticas; a través de anuncios en revistas nacionales y en páginas web de salud de la mujer (www.cemcor.ubc.ca) ya través de correo electrónico y redes sociales. La inscripción se completó en abril de 2017.

Las mujeres elegibles tenían entre 35 y 58 años, sabían leer y escribir en inglés, habían experimentado al menos una menstruación en el año anterior, estaban dispuestas a documentar el VMS diario y tenían un VMS problemático mediante un cuestionario de detección. Durante una línea base sin tratamiento de 1 m, se les exigió tener un promedio de 4 VMS moderados a severos por día de 24 horas durante al menos dos de cuatro semanas (dada la ciclicidad perimenopáusica de VMS4) o al menos 56 VMS por cuatro semanas. (criterios similares a un ECA13 previo) para ser aleatorizados. Según la experiencia clínica y la fisiología negativa documentada del sudor nocturno17, las mujeres también eran elegibles si informaban que los sudores nocturnos les habían hecho despertarse dos veces por semana o con más frecuencia. Cada mujer con cáncer de mama, o que tuviera un familiar de primer grado con él, requirió una mamografía normal y un examen clínico de mama dentro de los 12 meses posteriores al reclutamiento.

Los criterios de exclusión incluyeron ser posmenopáusica, haberse sometido a una histerectomía y/u ovariectomía bilateral, alergia al maní (el aceite de maní, en ese momento pero no actualmente, era un excipiente de fármaco experimental), embarazo planificado/tratamiento de fertilidad, lactancia materna o uso de MHT o CHC dentro de seis meses. Se inscribieron algunas mujeres (< 10) que usaban un DIU liberador de progestágeno o que recibían tratamiento con dosis bajas (≤ 20 mg/d) de progesterona transdérmica si cumplían con los criterios de inscripción de VMS y acordaron continuar con el uso constante de DIU/progesterona transdérmica durante todo el ECA.

A pedido del DSMC, evaluamos a las mujeres para depresión mediante el Cuestionario de Salud Personal (PHQ-9)34 debido a su asociación con VMS35; excluimos a las mujeres con PHQ-9 ≥ 15 si tras la valoración clínica requerían seguimiento y/o tratamiento de la depresión. Nos comprometimos a proporcionar a los participantes sus propios resultados y a revelar sus asignaciones de tratamiento individuales poco después de que completaran el ensayo (manteniendo el cegamiento del investigador y de los participantes). Hemos compartido los resultados del estudio con los participantes a través de una sección protegida con contraseña del sitio web de CeMCOR.

La aleatorización se estratificó por perimenopausia 'temprana' (PE) definida como ciclos menstruales regulares15,36,37 o irregulares38, y perimenopausia 'tardía' (LP) identificada como aquellas que tienen una duración del ciclo de ≥ 60 días, o un ciclo omitido en los últimos año38.

Asignamos a los participantes que dieron su consentimiento al tratamiento (300 mg de progesterona micronizada oral a la hora de acostarse o un placebo idéntico) a través de una aleatorización en bloques permutados generada mediante Statistical Analysis Software® por un estadístico (JS) no asociado con la realización del ensayo. El farmacéutico del ensayo asignó a los participantes a través de un sitio web de aleatorización protegido por contraseña.

El reclutamiento inicial en el sitio de Vancouver fue lento. Algunas mujeres informaron que no querían la molestia de las citas para los exámenes clínicos de los senos y las mamografías. Por lo tanto, revisamos el protocolo y obtuvimos la aprobación ética y del DSMC para la participación remota, lo que facilitó el reclutamiento transcanadiense. Obtuvimos la aprobación de Health Canada para eliminar el requisito de detección del cáncer de mama. Las medidas de seguridad y eficacia incluyeron una entrevista de detección por teléfono/videoconferencia y un cuestionario inicial completo; cada participante remoto firmó personalmente por el medicamento experimental enviado por correo. Las comunicaciones del estudio utilizaron correo electrónico, fax seguro, teléfono o conferencias web. Los participantes devolvieron los medicamentos no utilizados en un sobre postal acolchado provisto con la dirección del remitente sellada.

Con la consulta del estudio, el coordinador habló con la posible participante y le entregó el formulario de consentimiento. Cuando cada uno dio su consentimiento verbal, el coordinador realizó una selección telefónica. Las mujeres con VMS calificado que permanecieron interesadas, dieron su consentimiento por escrito y comenzaron la evaluación de referencia de 1 m ("inicio").

Las participantes inicialmente registraron VMS en el Daily Perimenopause Diary4. Siguiendo las instrucciones del DSMC, esto se truncó y se le cambió el nombre a Calendario diario de sofocos y sudores nocturnos de la perimenopausia © (Figura 1 complementaria). Usando un video en línea, https://cemcor.ca/PuzzleofPerimenopause, además de instrucciones personales antes de comenzar el período previo, les enseñamos a los participantes a registrar el número y la intensidad de VMS cuando están despiertos (sofocos) y durmiendo (sudores nocturnos). Registraron la intensidad de VMS utilizando una escala de 0 a 4; una puntuación de 1 fue un sudor nocturno que no los despertó o un sofoco percibido que no requirió ninguna acción; Los puntajes de intensidad de VMS de 2 a 4 se consideraron moderados a severos, involucraron grados crecientes de sudoración, abanicamiento/quitarse la ropa más despertar si ocurrieron durante el sueño.

Volvimos a evaluar la elegibilidad del ensayo utilizando experiencias de VMS de línea de base m. Asignamos al azar a los que seguían siendo elegibles (como se describió anteriormente) a la terapia experimental durante 3 m. Nos pusimos en contacto con los participantes mensualmente para evaluar su bienestar, controlar la adherencia y realizar sistemáticamente consultas abiertas sobre cualquier evento adverso. El último día de la terapia experimental, los participantes completaron el resultado secundario, "Cuestionario de cambios percibidos por las mujeres"27 al registrar los cambios en los sudores nocturnos y los sofocos en general en una escala de -5 a +5.

Al finalizar el ECA, las participantes devolvieron los Calendarios completos, el Cuestionario de cambios percibidos por las mujeres (que pregunta sobre los cambios del ensayo en los sofocos, los sudores nocturnos, la calidad del sueño y el flujo vaginal), repitieron el PHQ-9 y el Cuestionario de interferencia perimenopáusica (ver Resultados) y devolvieron sin usar cápsulas de estudio. La adherencia se evaluó mediante el recuento de cápsulas y la revisión del uso de medicamentos registrado en el calendario. La inscripción y la realización del estudio continuaron hasta que se agotaron los fondos disponibles. A medida que cada participante completaba el ensayo, el farmacéutico del ensayo les notificaba individualmente por carta la terapia que habían estado tomando. Cada uno acordó no compartir esta información con otros participantes ni con los investigadores.

El resultado primario, la puntuación VMS durante el tercer mes por asignación de terapia, se ajustó para la puntuación VMS inicial. La puntuación diaria de VMS (anteriormente utilizada en muchos ensayos de VMS de menopausia)39 se calculó como ([n.º de sudores nocturnos x intensidad] + [n.º de sofocos diurnos x intensidad]) y se resumió como promedios diarios para el inicio y los tres períodos de estudio de 1 m . Los resultados secundarios, obtenidos el último día de terapia, evaluaron los cambios percibidos por las mujeres27 en el sudor nocturno y los sofocos, la calidad del sueño27 y el flujo menstrual. Otros resultados secundarios incluyeron la evaluación de los problemas del sueño y la ansiedad registrados en el calendario (escala de 0 a 4) durante el inicio y el tercer mes, y el Cuestionario de interferencia de la perimenopausia40 que usó una línea de 10 cm (de ninguna a la máxima) para indicar la perimenopausia física y mental/emocional. cambio-interferencia con las actividades habituales.

Estudios previos en mujeres menopáusicas encontraron que una puntuación VMS de 3 puntos menos que el placebo era una diferencia mínima clínicamente importante39. Usando el método de evaluación interpersonal de Redelmeier41, hemos confirmado esta mínima diferencia clínicamente importante con mujeres perimenopáusicas (Centro de Ciclo Menstrual y Datos de Ovulación no publicados). Con base en un estudio piloto de 4 ciclos en 28 mujeres en perimenopausia muy temprana42 con sudores nocturnos pero ciclos regulares (comunicación personal, CL Hitchcock), estimamos una desviación estándar (DE) de VMS un 20 % mayor en mujeres perimenopáusicas que en mujeres posmenopáusicas27. Determinamos que se necesitarían 175 participantes para detectar una diferencia de grupo de 3 puntos utilizando un alfa de dos colas de 0,05 y una potencia de 0,80, asumiendo una DE de 6,2 y un 20 % de interrupción43.

Debido a que ningún RCT de VMS perimenopáusico potenciado previamente brindó orientación, realizamos una evaluación planificada previamente, enmascarada, a mitad del reclutamiento de la SD final de VMS Score durante el 3er m; ajustamos esta SD por su correlación con la SD de la puntuación VMS inicial. Esto mostró una SD ajustada de 8.0. En consulta con el DSMC, el reclutamiento objetivo de mujeres completadas aumentó a 228. Obtuvimos fondos para extender el reclutamiento por un año más.

El análisis estadístico se realizó según el Plan Estadístico de T Lee bajo la dirección de J Singer. Comparamos las puntuaciones de VMS a intervalos de 1 m entre los grupos experimentales utilizando un análisis de regresión ajustado para el estado de la perimenopausia temprana/tardía (EP/LP) y la puntuación de VMS inicial diaria promedio. Los datos permanecieron sesgados a pesar de la transformación; basándonos en los supuestos de normalidad, no pudimos emplear la regresión lineal. Debido a la dispersión excesiva de los datos, utilizamos una regresión binomial negativa logarítmica lineal ajustada para las fases EP/LP y el logaritmo de la puntuación VMS inicial diaria promedio.

El efecto del tratamiento se evaluó mediante la puntuación VMS como el cociente de la puntuación media entre los dos grupos experimentales (cociente de tasas; RR) con intervalos de confianza del 95 % (IC del 95 %). Para facilitar la comprensión de los resultados, convertimos el RR ajustado en la diferencia de tasas medias (DR) utilizando la técnica de estandarización marginal44. Usamos el método Delta45 para calcular el IC del 95%. De manera similar, analizamos el número y la intensidad de VMS. El Cuestionario de Interferencia de la Perimenopausia40 y el PHQ-929 se analizaron mediante regresión lineal ajustada para el estado de EP/LP y los resultados se presentaron como diferencia de medias.

El análisis primario fue por IntentiontoTreat (ITT). Imputamos puntos de datos faltantes usando imputación múltiple (100 imputaciones) mediante un método de especificación totalmente condicional con la opción de coincidencia de media predictiva (5 observaciones más cercanas) para evitar imputar valores negativos. Las variables incluidas en el modelo de imputación fueron: puntaje VMS promedio inicial y del tratamiento del estudio, grupo experimental, estado de perimenopausia temprana (EP)/tardía (LP)1, edad46, índice de masa corporal (IMC)47, tabaquismo actual48, educación49 y puntajes de otros cuestionarios que potencialmente podría estar correlacionado con el VMS Score. Estos incluyeron el promedio mensual inicial y de seguimiento de la calificación del calendario de problemas de sueño y ansiedad, la aleatorización y las puntuaciones de la visita final de los resultados secundarios: EP/LP, Cuestionario de interferencia de la perimenopausia40 y PHQ-929. Realizamos un análisis de sensibilidad por protocolo (PP) para los participantes con ≥ 7 días de datos del calendario durante el inicio y el tercer mes (n = 176).

"Cambio percibido por las mujeres27" evaluó el cambio en el VMS general (intensidad y frecuencia) para los sofocos y los sudores nocturnos, la calidad del sueño y el flujo menstrual entre los grupos experimentales en una escala de -5 a +5 en la que cero indica que no hay cambios, utilizando la clasificación de Wilcoxon. prueba de suma El software estadístico incluía SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC) y R 3.3.3 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria).

Examinamos a 260 mujeres para determinar su elegibilidad, de las cuales 249 estaban calificadas para la detección (Fig. 1); 49 mujeres dejaron de ser elegibles debido a un VMS inicial-m insuficiente; 11 se perdieron durante el seguimiento. De 189 mujeres asignadas al azar (93 progesterona, 96 control), 176 (93 %) completaron el estudio. Las mujeres en los grupos de terapia experimental fueron similares al inicio, incluido el registro de detección de la duración de su ciclo más corto y más largo durante el último año (Tabla 1). Participaron mujeres de siete de las 10 provincias canadienses y dos de los tres territorios, tenían edades promedio entre finales de los 40 y principios de los 50, estaban justo por encima de un rango de IMC normal y el 87% eran blancas; dos tercios estaban en la perimenopausia tardía [LP (n = 120)] y un tercio en la perimenopausia temprana [EP (n = 56)].

La puntuación VMS inicial media (DE) para todos los participantes fue 12,2 (11,3). Al inicio del estudio, la frecuencia promedio general de VMS/día de 24 h fue de 4,9 (3,8); la intensidad media de VMS fue de 2,3 (0,7) en una escala de 0 a 4. Las puntuaciones de VMS diurnas fueron más altas que las puntuaciones de sudoración nocturnas (Fig. 2). Estos datos muestran los datos de los cuatro meses como diagramas de dispersión para ilustrar la variabilidad de VMS en la perimenopausia. Las puntuaciones de VMS disminuyeron con el tiempo en ambos grupos experimentales (Fig. 2).

Diagrama de puntos por terapia experimental (progesterona (n = 93)—triángulo azul ∆, placebo (n = 96)—círculo negro \(\bullet\)) para puntuación de síntomas vasomotores* (puntuación VMS) y para VMS de sudoración diurna y nocturna Puntuaciones. *La puntuación VMS se calculó usando el número de veces la intensidad de los sofocos agregados a los sudores nocturnos; El intervalo de confianza del 95 % para la media se basó en una distribución binomial negativa. En el eje X, "0" es la línea base de 1 mes, siendo los meses 1 a 3 períodos de prueba consecutivos.

Las diferencias de la terapia de la puntuación VMS no fueron estadísticamente significativas en el tercer m (RR 0,79 [IC del 95 %: 0,54, 1,15], RD [diferencia de tasas] -1,51 [IC del 95 %: - 3,97, 0,95]; P = 0,222) (Tabla 2) . Además, en el 3er-m, ni la frecuencia de VMS (RR = 0,80 [IC 95%: 0,58, 1,11], P = 0,179) ni la intensidad de VMS (RR = 0,89 [IC 95%: 0,69, 1,15], P = 0,386) diferían por grupo experimental (Cuadro 2). Sin embargo, el IC del 95 % de la diferencia de tasas no pudo excluir un beneficio clínico VMS mínimamente importante (es decir, −3,97). Los resultados de la puntuación VMS del análisis de sensibilidad por protocolo en 176 mujeres fueron similares: RR 0,78 [IC del 95 %: 0,53, 1,13], RD - 1,58 [IC del 95 % - 4,00, 0,84], P = 0,191; Frecuencia de VMS: RR = 0,78 [IC del 95 %: 0,57, 1,08], P = 0,135; Intensidad de VMS: RR = 0,89 [IC 95%: 0,68, 1,16], P = 0,386).

La Fig. 3 muestra que el VMS diurno general no difirió significativamente según la terapia. Las mujeres percibieron, sin embargo, que los sudores nocturnos en general disminuyeron más con la progesterona que con el placebo (P = 0,023). La progesterona también causó una mayor disminución percibida en la frecuencia del sudor nocturno (P = 0,015) y disminuciones tanto en el sudor nocturno (P < 0,001) como en la intensidad de la VMS diurna (P < 0,014).

Cambio percibido por mujeres perimenopáusicas en los síntomas vasomotores diurnos y nocturnos por progesterona (azul) o placebo (negro) Terapia aleatoria de 3 meses. La línea sólida es la mediana con la caja que incluye el 50% (percentiles 25 a 75). Las calificaciones negativas, según lo analizado por la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, se refieren a una mejora en la experiencia respectiva.

Los registros de calendario de "problemas para dormir" y "sentimientos de ansiedad" no fueron diferentes en el tercer mes entre las mujeres por aleatorización. Sin embargo, las mujeres percibieron que la "calidad del sueño" mejoró significativamente con la progesterona en comparación con el placebo (Fig. 4). Más mujeres con progesterona que con placebo informaron que su flujo se había detenido (28 frente a 14 por ciento, P = 0,024). Sin embargo, los cambios percibidos en el flujo menstrual no difirieron según la terapia (Fig. 4).

Cambios percibidos por mujeres perimenopáusicas en la menstruación y el sueño por progesterona (azul) o placebo (negro) Terapia aleatoria de 3 meses. La línea continua es la mediana con la caja que incluye el 50% (percentiles 25 a 75). Las calificaciones negativas, analizadas por la prueba de suma de rangos de Wilcoxon, se refieren a una disminución y las positivas se relacionan con un aumento de las experiencias respectivas.

Los datos del PHQ-9 (para la depresión) y del Cuestionario de interferencia de la perimenopausia no difirieron según la asignación aleatoria de la terapia al inicio del estudio (Tabla 1). Las puntuaciones de Third-m PHQ-9 no fueron diferentes entre la progesterona y el placebo (Tabla 2). La media del Cuestionario de Interferencia de la Perimenopausia del tercer mes mostró una mejoría significativamente mayor (−6,65 (IC del 95 % −12,11, −1,18; P = 0,017) con progesterona que con placebo (Tabla 2).

Los resultados del VMS y el cambio percibido de las participantes en la perimenopausia temprana y tardía se muestran en la Tabla complementaria 1 y la Figura complementaria 2.

Todos los eventos adversos se recopilaron sistemáticamente mensualmente y se adjudicaron a ciegas por una posible relación con la terapia de progesterona. No ocurrieron eventos adversos graves durante este ensayo (Tabla 3). Hubo una interrupción del tratamiento con progesterona ordenada por un médico de familia por fibrilación auricular de nueva aparición; una mujer tratada con progesterona y cuatro mujeres tratadas con placebo discontinuaron debido a la ineficacia. Una mujer en cada grupo de terapia informó mareos; esto puede deberse a la progesterona. Aunque ninguna diferencia estadísticamente significativa separó los eventos adversos en los dos grupos (Tabla 3), colectivamente las mujeres que tomaban progesterona informaron "efectos secundarios" leves a moderados numéricamente más frecuentes (n = 22; placebo n = 8). La adherencia a la medicación fue excelente según el recuento de cápsulas y los registros del calendario (91,4 % con progesterona y 84,4 % con placebo).

Este RCT de cuatro meses de progesterona oral micronizada versus placebo para los sofocos y/o sudores nocturnos (VMS) en casi 200 mujeres perimenopáusicas no encontró una mejora significativa en el tercer mes en el VMS Score general o el resultado primario. Sin embargo, los datos no pudieron excluir un beneficio VMS clínicamente importante relacionado con la progesterona. Un cuestionario al final del estudio también documentó que las mujeres asignadas al azar a progesterona percibieron disminuciones significativas en los sudores nocturnos y en la intensidad de VMS durante el día. La progesterona disminuyó significativamente la percepción de interferencia física y emocional de las mujeres perimenopáusicas con sus actividades diarias40. La progesterona también mejoró significativamente la calidad del sueño, que, al igual que el VMS, es una prioridad de tratamiento para las mujeres perimenopáusicas sintomáticas18. La progesterona no causó ningún cambio percibido en el flujo, no se asoció con un aumento de la depresión (por PHQ-9) y no causó eventos adversos graves.

Los VMS ocurren tanto en la posmenopausia como en la perimenopausia. Aunque su fisiopatología aún no se conoce por completo, parecen desencadenarse por cambios bruscos a la baja en los niveles de estrógeno que conducen a un aumento de la liberación de la hormona del estrés central y niveles elevados de norepinefrina central que conducen a una zona termoneutral estrecha que provoca síntomas de disipación de calor50. También se ha demostrado experimentalmente que las situaciones sociales estresantes desencadenan episodios de VMS51. Finalmente, un estudio prospectivo basado en la población de 13 años, que comenzó en mujeres de 35 años con ciclos regulares, mostró que los VMS moderados a graves tenían una duración media de 10 años que era más larga cuando comenzaban los sudores nocturnos en mujeres con ciclos aún regulares16. Los niveles de estradiol perimenopáusicos tienden a ser más altos, son muy erráticos y no son suprimidos de manera confiable por los niveles exógenos de estrógeno o progesterona52. Por lo tanto, la evidencia sugiere que los VMS perimenopáusicos difieren y requieren una terapia única en comparación con los VMS que ocurren en la posmenopausia.

Este ECA estaba probando la progesterona como una terapia VMS potencialmente efectiva en mujeres en la transición a la menopausia y la perimenopausia y demostró que era efectiva para los sudores nocturnos. Si las mujeres perimenopáusicas que están siendo tratadas por VMS con progesterona se vuelven posmenopáusicas, podrían suspender la progesterona sin experimentar un rebote en VMS30. También podrían continuar con la progesterona según sea necesario para su eficacia VMS dado el ECA que muestra esto en VMS posmenopáusicas27. Cuando los VMS son raros o están ausentes durante un año, una mujer puede suspender la progesterona para ver si regresan. Tampoco hay preocupación por tomar progesterona sola (sin estrógeno) ya que la progesterona previene el cáncer de endometrio; es el estrógeno solo el que presenta un riesgo de cáncer de endometrio en una mujer que no ha tenido una histerectomía.

Otros ensayos de VMS han inscrito a algunas o algunas mujeres perimenopáusicas13,14,15, y algunos tenían criterios de elegibilidad de VMS similares a los de este ensayo13, pero ninguno ha documentado la alta variabilidad de los sofocos y sudores nocturnos de las mujeres perimenopáusicas que se muestra aquí. Este es el primer ECA que también incluye los sudores nocturnos perimenopáusicos que ocurrieron en el 100 % de las mujeres en la perimenopausia temprana. A pesar de realizar un estudio piloto de 4 meses, realizar una evaluación planificada previamente de la SD de VMS a la mitad de nuestro reclutamiento inicial y una adherencia excelente, este ensayo perdió a 49 participantes examinados porque el calendario diario de su mes de referencia no tenía VMS suficiente para la aleatorización. Esta "mejora" entre la detección y la línea de base puede reflejar la variabilidad del VMS perimenopáusico o los beneficios conocidos de la participación en la investigación.

La financiación desempeñó un papel en las limitaciones del estudio. Se obtuvo financiación para la extensión del reclutamiento durante 1 año; sin embargo, este cronograma aún era insuficiente para lograr la finalización del estudio de los 228 participantes que se necesitaban para el poder adecuado. Este estudio y los dos datos anteriores de RCT de VMS solo para la perimenopausia no tuvieron suficiente poder estadístico14,15. Las 32 mujeres en un brazo de estradiol de un ECA a base de hierbas de 1 año en mujeres perimenopáusicas/posmenopáusicas tempranas proporcionaron muy pocos datos para evaluar adecuadamente su eficacia o seguridad13. Los resultados actuales son similares a los de un ECA con el mismo diseño de progesterona para el SVM posmenopáusico en 133 mujeres sanas que mostró un beneficio estadísticamente significativo y ningún evento adverso grave27. Otra limitación del estudio es que no contábamos con la caracterización hormonal sérica de los participantes al inicio del estudio.

Los puntos fuertes de este ECA son que siguió meticulosamente las pautas de buenas prácticas clínicas e inscribió al mayor número de participantes en un ensayo VMS perimenopáusico hasta la fecha. Cuando el reclutamiento local fue lento, los investigadores transformaron el diseño para ofrecer y lograr con éxito la participación remota con responsabilidad ética para los medicamentos experimentales y también lograron una excelente retención de participantes (93 %) y adherencia a la medicación. Este ensayo, aunque se diseñó una década antes del consenso sobre los resultados principales para evaluar VMS53, evaluó los sudores nocturnos y los sofocos con puntajes diarios de frecuencia e intensidad, y registró los seis resultados principales del ensayo VMS, excepto la satisfacción de las mujeres con la terapia. La participación remota facilitó una amplia inclusión geográfica y permitió la participación de mujeres ocupadas, ampliando así la generalización. Finalmente, documentamos claramente la mayor variabilidad de VMS perimenopáusicas versus posmenopáusicas, lo que facilita la planificación de estudios potenciados posteriores.

A pesar de los grandes esfuerzos para conocer el número de participantes completos necesarios, expandir el reclutamiento a nivel nacional y extender nuestro RCT por un año, todavía no pudimos aleatorizar a suficientes mujeres. Los resultados de este ensayo no se pueden generalizar a todas las mujeres canadienses ya que, a pesar de un área de captación nacional, la mayoría de las mujeres tenían empleo, educación superior y eran blancas. Se necesita precaución en la interpretación de las mejoras en el sudor nocturno de las mujeres, ya que se ha documentado que la progesterona mejora el sueño23,27 y disminuye los trastornos del sueño24. Sin embargo, los beneficios del sueño no pueden explicar la mejora percibida en la intensidad o gravedad de los VMS diurnos (P = 0,014). Además, dado que los VMS son experimentales, los resultados dependieron de la precisión de las percepciones de los participantes y de su mantenimiento de registros.

La terapia con progesterona micronizada oral en mujeres perimenopáusicas que experimentaron sudores nocturnos molestos y/o sofocos no fue concluyente y no mostró superioridad sobre el placebo en un ECA de tres meses. Sin embargo, no se pudo excluir un beneficio mínimo de progesterona VMS clínicamente importante. Las participantes que recibieron progesterona percibieron disminuciones significativamente mayores en la sudoración nocturna general y mejoraron la calidad del sueño en comparación con las que recibieron placebo. La interferencia perimenopáusica con las actividades diarias también disminuyó significativamente con la terapia diaria de progesterona. La progesterona es biológicamente idéntica a los niveles más bajos de progesterona que ocurren en la perimenopausia32, está en los formularios de la mayoría de los países, no causa un aumento de la trombosis (como lo hacen las progestinas) y su principal "efecto adverso" farmacológico es la mejora del sueño profundo comprobada por RCT23,24,27. La terapia con progesterona puede volverse especialmente aplicable para mujeres perimenopáusicas con sudores nocturnos frecuentes, problemas para dormir y dificultad para sobrellevar la situación26. Se necesita urgentemente un ECA perimenopáusico comparativo definitivo, con buen poder estadístico, de dosis diarias de progesterona en la fase lútea versus placebo o versus terapia hormonal menopáusica de estrógeno con dosis bajas de progesterona/progestágeno.

Los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el estudio actual no están disponibles públicamente debido a la falta de consentimiento informado, pero los conjuntos de datos no identificados están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

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Agradecemos a todas las mujeres inscritas por su participación consciente. Agradecemos la sabiduría y la defensa proporcionada por el Comité de Monitoreo y Seguridad de Datos (DSMC) presidido por Hubert Wong, PhD de la Universidad de British Columbia, Vancouver, Canadá; Leora Swartzman PhD de Western University, Londres, Ontario, Canadá; y Nanette Santoro MD, Universidad de Colorado, Denver, Colorado, EE. UU. También se agradece a los Dres. Shirin Kalyan (científica básica), Sandra Sirrs (endocrinóloga), Elana Brief (investigadora de salud de la mujer) y Carolyn Ferris (médica de familia) por su apoyo en el estudio y asistencia en el reclutamiento, así como a los Dres. Azita Goshtasebi y Carol Herbert (médicos de familia) por sus comentarios sobre el manuscrito actual. Agradecemos a los Institutos Canadienses para la Investigación en Salud (#MOP106644) por su financiación. Apreciamos aún más la provisión de progesterona micronizada oral (Prometrium®) y un placebo idéntico por parte de Besins Healthcare International® más su donación de UBC que permitió la extensión del ensayo por un año más. Finalmente, agradecemos a Dharani Kalidasan, MSc, Coordinadora de CeMCOR, por crear la Figura 1 y brindar una asistencia continua invaluable.

Centro de Investigación del Ciclo Menstrual y la Ovulación, Endocrinología, Universidad de Columbia Británica (UBC), 2775 Laurel Street, Suite 4111, Vancouver, BC, Canadá

Jerilynn C. Prior, Andrea Cameron, Michelle Fung, Christine L. Hitchcock y Patricia Janssen

Escuela de Población y Salud Pública, UBC, Vancouver, Canadá

Jerilynn C. Prior, Patricia Janssen y Joel Singer

Hospital General de Etobicoke, Sistema de Salud William Osler, Etobicoke, ON, Canadá

michelle fung

Instituto de Investigación sobre la Salud de la Mujer de la Columbia Británica, Vancouver, Canadá

Jerilynn C. Prior y Patricia Janssen

Hitchcock Consulting, Oakville, ON, Canadá

Christine L Hitchcock

Centro de Evaluación de la Salud y Ciencias de los Resultados, Vancouver, BC, Canadá

Terry Lee y Joel Singer

Endocrinología y Metabolismo, Departamento de Medicina, UBC, Vancouver, BC, Canadá

Jerilynn C. Prior

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JCP y CLH diseñaron el estudio original y solicitaron y obtuvieron la financiación de CIHR; JCP solicitó y obtuvo tanto la aportación de fármaco y placebo de Besins como la donación que permitía un año más de reclutamiento. AC fue la coordinadora de investigación responsable de la realización del estudio diario con el apoyo de JCP y MF. También interactuó directamente con los estadísticos y la farmacia en la asignación del estudio, con ética y escribió el primer borrador de este estudio con el apoyo de JCP, quien ha escrito todos los borradores posteriores. El diseño estadístico fue creado por JS con la asistencia de TL y JCP El reclutamiento fue facilitado por AC, JCP, CLH, PJ y MF Todos los autores han proporcionado comentarios sobre este manuscrito que se revisa con sus aportes y se envía con su aprobación.

Correspondencia a Jerilynn C. Prior.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Prior, JC, Cameron, A., Fung, M. et al. Progesterona oral micronizada para los sudores nocturnos perimenopáusicos y los sofocos, un ensayo de 4 meses, aleatorizado, controlado con placebo, de Fase III en todo Canadá. Informe científico 13, 9082 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35826-w

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Recibido: 12 Septiembre 2022

Aceptado: 24 de mayo de 2023

Publicado: 05 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35826-w

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