Protocolo, justificación y diseño de BE

BMC Infectious Diseases volumen 23, Número de artículo: 310 (2023) Citar este artículo

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Detalles de métricas

La lepra es una antigua enfermedad infecciosa con una incidencia global anual de alrededor de 200.000 durante la última década. Desde 2018, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda la rifampicina en dosis única como profilaxis posterior a la exposición (SDR-PEP) para contactos de pacientes con lepra. El ensayo Post ExpOsure Prophylaxis for Leprosy (PEOPLE) evaluó la PEP con una dosis doble de rifampicina en las Comoras y Madagascar. Los resultados preliminares de este ensayo muestran cierta reducción en la incidencia de la lepra en los pueblos de intervención, pero un régimen más fuerte puede ser beneficioso. El objetivo del ensayo actual Bedaquiline Enhanced ExpOsure Prophylaxis for LEprosy (BE-PEOPLE) es explorar la eficacia de una combinación de bedaquilina y rifampicina como PEP.

BE-PEOPLE es un ensayo aleatorizado por conglomerados en el que 44 conglomerados en las Comoras se aleatorizarán a dos brazos de estudio. Se llevarán a cabo exámenes puerta a puerta anualmente durante cuatro años, a los pacientes con lepra identificados se les ofrecerá el tratamiento estándar de atención. Según el grupo de estudio, los contactos de cinco años o más y que viven dentro de un radio de 100 metros de un caso índice recibirán bedaquilina (400-800 mg) y rifampicina (150-600 mg) o solo rifampicina (150-600 mg) . Los contactos de dos a cuatro años solo recibirán rifampicina. Los contactos domésticos asignados al azar al brazo de bedaquilina más rifampicina recibirán una segunda dosis cuatro semanas después. La medida de resultado primaria será la razón de la tasa de incidencia de la lepra que compare los contactos que recibieron cualquiera de los regímenes de PEP. Monitorearemos la resistencia a rifampicina y/o bedaquilina a través de vigilancia molecular en todos los pacientes incidentes de tuberculosis y lepra a nivel nacional. Al final del estudio, evaluaremos anti-M. leprae PGL-I IgM seropositividad como representante de la carga de población de la infección por M. leprae en 8 aldeas (17 000 personas) que fueron encuestadas anteriormente como parte del ensayo PEOPLE.

El ensayo COLEP sobre PEP en Bangladesh documentó una reducción del 57 % en la incidencia de la lepra entre los contactos tratados con SDR-PEP después de dos años, lo que condujo a la recomendación de la OMS de SDR-PEP. Los resultados preliminares del ensayo PEOPLE muestran una menor reducción de la incidencia. El ensayo BE-PEOPLE explorará si el refuerzo de SDR-PEP con bedaquilina aumenta la eficacia y reduce más rápidamente la incidencia de la lepra, en comparación con SDR-PEP solo.

NCT05597280. Protocolo versión 5.0 el 28 de octubre de 2022.

Informes de revisión por pares

BE-PEOPLE es un ensayo controlado aleatorizado que evalúa la eficacia de la bedaquilina y la rifampicina como profilaxis posterior a la exposición (PEP) para la lepra en las Comoras. La lepra es una antigua enfermedad infecciosa crónica causada por Mycobacterium leprae o M. lepromatosis que se transmite entre humanos, probablemente a través del aire, provocando manifestaciones dermatológicas y neurológicas en un subconjunto de individuos infectados, luego de largos períodos asintomáticos [1,2,3]. El inicio tardío del tratamiento y/o la prevención y el manejo inadecuados de las complicaciones pueden causar discapacidades permanentes, lo que lleva al estigma y la discriminación [4]. Durante el período de incubación, la progresión a la enfermedad de la lepra podría prevenirse con profilaxis posterior a la exposición (PEP) [5]

En 2000, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró eliminada la lepra como problema de salud pública basándose en una prevalencia inferior a 1 por 10 000 en todo el mundo [6], asumiendo que después de alcanzar estos niveles la transmisión de M. leprae eventualmente cesará. La prevalencia mundial de lepra disminuyó de más de 5 millones en la década de 1980 a 133 802 en 2021 [7]. Sin embargo, los cambios en la definición de caso y la reducción sustancial de la duración del tratamiento y los efectos negativos de la pandemia de Covid-19 contribuyeron a disminuir la prevalencia mundial registrada. Desde 2006, la incidencia de la lepra se ha estancado a un nivel superior a los 200 000 casos anuales, lo que revela una transmisión ininterrumpida de M. leprae [8]. Para superar el estancamiento actual, la OMS respaldó el uso de profilaxis posterior a la exposición con rifampicina en dosis única (SDR-PEP) para contactos de pacientes con lepra [9, 10]. Esto se basó principalmente en el ensayo COLEP en Bangladesh, que documentó una reducción del 57 % en la incidencia de lepra en contactos tratados con SDR-PEP durante un período de seguimiento de dos años [11]

El ensayo BE-PEOPLE descrito en este manuscrito es una continuación del ensayo PEOPLE realizado entre 2019 y 2023 en las Comoras y Madagascar. En PEOPLE, se compararon tres modalidades de SDR-PEP con un brazo de control (brazo 1), en el que se llevó a cabo la búsqueda anual de casos puerta a puerta pero no se proporcionó PEP. La aleatorización se realizó a nivel de aldea. La dosis de SDR-PEP utilizada en el ensayo PEOPLE fue el doble de la dosis recomendada por la OMS, es decir, 20 mg/kg. En el brazo 2, solo los contactos del hogar recibieron PEP. En el brazo 3 de las aldeas, se brindó cobertura general de PEP a cualquier persona que viviera dentro de un radio de 100 metros de un caso índice o a toda la aldea si más del 50 % de la población de la aldea estaba incluida en este perímetro. En las aldeas del brazo 4, la detección estuvo acompañada de una encuesta serológica basada en IgM anti-PGL-I (la primera encuesta serológica con UCP-LFA a gran escala en el campo), un marcador de anticuerpos de infección con M. leprae [12]. Se suministró SDR-PEP a todos los contactos domésticos del brazo 4, así como a los contactos vecinales seropositivos para IgM anti-PGL-I que vivían a menos de 100 m de cualquier caso incidente de lepra, o en cualquier lugar de la aldea si más del 75 % vivía dentro de los 100 m. metro de perímetro [13]. El estudio se encuentra ahora en su fase final, la selección y la recopilación de datos han concluido. El análisis preliminar muestra algún efecto protector de SDR-PEP pero menos del 57% documentado en el estudio COLEP. En las aldeas incluidas en el ensayo PEOPLE en Comoras, encontramos una alta incidencia continua de lepra (aproximadamente 1,1 por 1000 por año) al final del estudio, la incidencia en Madagascar fue muy baja en todos los brazos del estudio. Por este motivo, el ensayo BE-PEOPLE se llevará a cabo únicamente en las Comoras. El objetivo del ensayo es comparar la efectividad de un régimen de PEP basado en una combinación de rifampicina y bedaquilina (BE-PEP) con el régimen estándar de SDR-PEP.

BE-PEOPLE fue precedido por un estudio de fase 2 para confirmar la seguridad de BE-PEP. Para este propósito, se seleccionó una aldea endémica de lepra que había sido parte del brazo 1 del ensayo PEOPLE. En mayo de 2022, se examinó la lepra a toda la población de aproximadamente 900 personas. Después de la selección, 300 participantes elegibles divididos en tres grupos de edad fueron aleatorizados para recibir BE-PEP (600 mg de rifampicina + 800 mg de bedaquilina para adultos) o SDR-PEP (600 mg de rifampicina para adultos) en un diseño de reducción progresiva de la edad. A todos los participantes se les registró un ECG antes del tratamiento y un día después del tratamiento, y se recolectaron muestras de sangre venosa antes del tratamiento y 14 días después del tratamiento para analizar las funciones hepáticas (aspartato aminotransferasa AST/alanina aminotransferasa ALT). No surgieron problemas de seguridad importantes y la junta independiente de administración y seguridad de datos dio luz verde para pasar a la fase 3, que es el tema del manuscrito actual.

El objetivo principal de BE-PEOPLE será comparar la efectividad de BE-PEP con la de SDR-PEP a nivel individual. Como objetivo secundario, compararemos la incidencia general de lepra entre aldeas asignadas al azar a BE-PEP y aldeas asignadas al azar a SDR-PEP. Los eventos adversos serán monitoreados de cerca y cuantificados por brazo de estudio.

Otros objetivos son evaluar cuantitativamente la seropositividad de IgM anti-PGL-I en la población como indicador de la carga poblacional de infección por M. leprae, y utilizar la seroprevalencia como una herramienta indirecta para monitorear la transmisión en el área. El efecto de todas las medidas implementadas (detección puerta a puerta, con o sin PEP) sobre la transmisión se evaluará comparando la seroprevalencia en 2019 con la de 2026 para las aldeas que estaban en el brazo original 4 del ensayo PEOPLE y también se incluyeron en SER-GENTE. Por lo tanto, nuestro objetivo es evaluar la serología IgM anti-PGL-I como una herramienta de vigilancia que puede ser más sensible que la vigilancia basada en casos. Además, monitorearemos la frecuencia de eventos adversos, resistencia a rifampicina y bedaquilina entre pacientes con lepra y tuberculosis, a nivel nacional y durante todo el período de prueba. Finalmente, evaluaremos el costo por brazo de estudio y la rentabilidad de BE-PEP en comparación con SDR-PEP, si corresponde.

El ensayo BE-PEOPLE es un ensayo aleatorizado por conglomerados en el que 44 conglomerados de las islas de Anjouan y Mohéli (Comoras) se aleatorizarán en dos brazos de estudio. Estos incluyen 34 de los 48 pueblos que también formaron parte del ensayo PEOPLE, así como nueve pueblos nuevos, de los cuales uno se ha dividido en dos. Para la aleatorización, los grupos se enumerarán en orden decreciente de prevalencia de lepra inicial por isla y por brazo de estudio del ensayo PEOPLE anterior. Luego serán aleatorizados al brazo 1 (BE-PEP), intervención, o al brazo 2 (SDR-PEP), brazo de comparación, de BE-PEOPLE. Los participantes que residen en el brazo 1 de las aldeas que tienen entre dos y cinco años de edad y pesan entre 10 y 20 kg no son elegibles para BE-PEP, pero en su lugar se les ofrecerá SDR-PEP.

Se proporcionará una primera ronda de PEP en 2023, dentro de un mes después de la evaluación en cada aldea. Esto se considerará el inicio del seguimiento. La evaluación se llevará a cabo anualmente hasta la cuarta y última ronda en 2026, que será el final del seguimiento. La incidencia de la lepra se medirá a nivel individual entre aquellos que recibieron SDR-PEP o BE-PEP, excluyendo a los menores de cinco años o que pesen menos de 20 kg porque no son elegibles para BE-PEP. También compararemos la incidencia a nivel de aldea entre las aldeas del brazo 1 y del brazo 2, independientemente de si un individuo recibió o no PEP y del tipo de PEP que recibió.

Se volverá a visitar a cada PEP proporcionado individualmente el día después de la toma de PEP para documentar cualquier evento adverso.

A lo largo del estudio, se recolectarán biopsias de piel de todos los pacientes con lepra que den su consentimiento y frotis de piel de corte de los pacientes multibacilares, así como muestras de esputo de todos los pacientes con TB que den su consentimiento. Además, se recolectarán hisopos nasales y linguales, raspados linguales y mascarillas faciales de pacientes con tuberculosis y lepra. Aquellos que sean PCR-positivos para M. leprae y tengan una cantidad suficiente de bacterias serán analizados para determinar su resistencia a los medicamentos del estudio en base a métodos moleculares.

Los datos de costos se recopilarán junto con el ensayo.

Inmediatamente después de la ronda final de la encuesta en 2026, se realizará una encuesta serológica que evalúe cuantitativamente los anticuerpos IgM anti-PGL-I en las aldeas BE-PEOPLE que anteriormente (desde 2019) formaban parte del brazo de estudio 4 del ensayo PEOPLE.

La Unión de Comoras es un archipiélago en el Océano Índico, al norte de Madagascar, e incluye las islas Gran Comora (con la capital Moroni), Anjouan y Mohéli. Desde 2011, se notifican anualmente alrededor de 400 nuevos casos de lepra. La gran mayoría de estos casos provienen de Anjouan y Mohéli con una población estimada de 450.000, equivalente a 888 nuevos casos de lepra/1 millón de habitantes por año.

El Programa Nacional de Tuberculosis y Lepra aplica estrictamente las estrategias recomendadas por la OMS, asegurando un diagnóstico temprano. Menos del 3% de los nuevos casos de lepra tienen deformidades visibles y las tasas de finalización del tratamiento son superiores al 85% tanto para los casos multibacilares (MB) como para los paucibacilares (PB) [7]. Durante décadas, la búsqueda mejorada de casos, incluido un enfoque de campamento, se combinó con la búsqueda pasiva de casos. Desde que comenzó el ensayo PEOPLE, se implementaron exámenes de detección de lepra anuales puerta a puerta en 48 aldeas [13]. De los 1030 pacientes con lepra inscritos en un estudio anterior y en un subestudio del ensayo PEOPLE entre el 1 de julio de 2017 y el 31 de diciembre de 2020, el 73,3 % dio positivo para M. leprae mediante PCR cuantitativa de elementos repetitivos (qPCR), ilustrando la fiabilidad de los diagnósticos realizados por los equipos de campo. El mismo estudio analizó la resistencia a la rifampicina, las fluoroquinolonas y la dapsona, y encontró susceptibilidad total a los tres fármacos [14]. Aunque se garantiza la detección temprana de casos, junto con excelentes tasas de finalización del tratamiento, la transmisión sigue siendo alta, como también lo ilustra la proporción del 35 % de niños menores de 15 años entre los 239 nuevos pacientes diagnosticados en 2021 [7].

En contraste con la lepra, la tuberculosis (TB) en las Comoras se encuentra principalmente en la isla principal, Gran Comora, contribuyendo con alrededor de 150 nuevos casos de TB notificados anualmente [15]. En 2021, la cobertura de tratamiento a nivel nacional fue del 47 % de la incidencia estimada por la OMS de 35/100 000 habitantes. El mismo año, el éxito del tratamiento fue del 92% para los nuevos casos de TB y del 100% para los tratados previamente y para los coinfectados por el VIH. Hasta ahora, no se ha notificado tuberculosis resistente a la rifampicina en las Comoras [16].

Se inscribirán participantes de 44 clústeres: 34 en Anjouan y 10 en Mohéli. Examinaremos la lepra incluyendo a todos los residentes y de todas las edades, cada vez que se diagnostique la lepra, se brindará tratamiento de acuerdo con las pautas nacionales. En la línea de base, todos los residentes permanentes de dos años o más que vivan a menos de 100 m de un caso índice diagnosticado durante el período 2018-2023 serán elegibles para PEP. Si esto implica más del 50% de la población, toda la población del pueblo será elegible para PEP. En el brazo 1 se ofrecerá el régimen BE-PEP, excepto para los participantes que no sean elegibles debido a criterios de edad (menores de cinco años) y/o peso (menores de 20 kg). Dichas personas aún pueden recibir SDR-PEP si son elegibles. En ambos brazos, los criterios de exclusión incluyen tos de más de dos semanas de duración (presunta de TB pulmonar), signos de TB extrapulmonar, autoinforme de embarazo o lactancia, antecedentes de enfermedad hepática o renal (clínicamente o documentada por pruebas de laboratorio), alergia a rifampicina, y tratamiento con rifampicina en los dos últimos años. Para el brazo 1 habrá algunos criterios adicionales que incluyen el uso de medicamentos en las tres semanas anteriores a la PEP que no están incluidos en la lista segura de bedaquilina.

Los 44 grupos de estudio se agruparán en 10 categorías, por isla (Anjouan y Mohéli) y en relación con el ensayo PEOPLE (antiguo brazo 1, 2, 3 o 4, o nuevo). Dentro de cada grupo, se ordenarán por prevalencia basal decreciente y los pares se constituirán de conglomerados sucesivos. Dentro de cada par, uno se asignará al azar al brazo 1 y el otro al brazo 2. Un bioestadístico patrocinador independiente preparará el programa de aleatorización utilizando SAS 9.4 (SAS Institute, Cary NC).

El resultado primario será la razón de la tasa de incidencia de lepra entre los contactos que recibieron SDR-PEP y los contactos que recibieron BE-PEP, excluyendo aquellos en el grupo 1 que recibieron SDR-PEP por no ser elegibles para BE-PEP debido a la edad y/o restricciones de peso. En un análisis secundario, calcularemos las tasas de incidencia a nivel de aldea entre los brazos 1 y 2, incluidos todos los participantes independientemente de si recibieron o no PEP.

Otras medidas de resultado serán la frecuencia de eventos adversos por régimen de PEP y el costo de ambos brazos del estudio, y una encuesta serológica en 2026 que evalúe cuantitativamente los anticuerpos IgM anti-PLG-I en un subconjunto de pueblos. También informaremos las proporciones de pacientes con lepra o tuberculosis con resistencia a cualquiera de los medicamentos del estudio y evaluaremos cualquier tendencia, si está presente. Se realizará una relación costo-efectividad de BE-PEP en comparación con SDR-PEP si se demuestra que BE-PEP es más efectivo.

Antes de que comience el estudio, se informará a los ancianos de la aldea sobre los objetivos y procedimientos del estudio, seguido de la sensibilización de la comunidad. La detección anual de puerta en puerta para la lepra se llevará a cabo desde 2023 hasta 2026, por equipos que consisten en personal de servicios de salud con experiencia y voluntarios de la comunidad. Los datos que se recopilarán incluyen las coordenadas geográficas de todos los hogares visitados, así como datos individuales, en particular datos demográficos y de los presentes durante la visita, datos médicos y de salud, resultados de exámenes de lepra y/o tuberculosis, elegibilidad para PEP, aceptación /rechazo de PEP y ocurrencia de eventos adversos. El ingreso de datos se realizará directamente en campo, haciendo uso de una aplicación Android en REDCap (Research Electronic Data Capture). REDCap es ampliamente utilizado en investigación y cumple con los estándares y regulaciones aplicables de buenas prácticas clínicas (GCP). Los datos se pueden ingresar en REDCap sin conexión, para cargarlos en un servidor seguro siempre que haya conexión a Internet disponible. También utilizaremos un formulario en papel, un formulario por hogar, para registrar el nombre, la edad y el sexo de cada individuo inscrito. Estos formularios tienen un código de barras único preimpreso para cada individuo registrado, así como una identificación única del hogar. Se ingresarán en una base de datos de MS Access, desde la cual se pueden imprimir nuevos formularios con identificación del hogar, nombres, edades y códigos de barras cada vez que comience una nueva ronda de encuestas. El personal de campo utilizará estos formularios para encontrar hogares visitados anteriormente. Al ingresar datos en los formularios de REDCap, utilizarán estos códigos de barras y las identificaciones del hogar, no se registrarán otros identificadores personales.

A los pacientes con TB diagnosticados en todo el país se les pedirá que firmen un consentimiento informado y se les realizarán muestras de esputo, frotis nasal y lingual, raspado lingual y mascarilla facial para el genotipado del ADN de M. tuberculosis (MTB) con la versión extendida de Deeplex MycTB que incluirá objetivos asociado con resistencia a rifampicina y bedaquilina. La secuenciación profunda del objetivo permite detectar signos tempranos de resistencia, ya que en las poblaciones mutantes minoritarias, solo el 3% de la población bacteriana total está presente en la muestra de un paciente. La secuenciación del genoma completo (WGS) se puede utilizar para rastrear la diseminación de MTB resistente a los medicamentos. Los pacientes con tuberculosis serán tratados según las directrices nacionales.

El diagnóstico de la lepra se realizará siguiendo las pautas de la OMS, basadas en tres signos cardinales: placa con pérdida de sensibilidad, nervios periféricos agrandados y/o frotis de piel de corte (SSS) positivo para bacilos acidorresistentes. Todos los casos de lepra diagnosticados serán confirmados por personal de salud experimentado del programa nacional de control de la lepra. Todos los nuevos casos de lepra detectados serán tratados de acuerdo con las directrices nacionales. También se tratarán gratuitamente otras enfermedades de la piel como micosis, sarna o eczemas. Sujeto al consentimiento informado, todos los pacientes con lepra incidente en Anjouan y Mohéli se inscribirán en un subestudio en el que se tomarán muestras de frotis de piel, frotis nasales y de lengua, raspado de lengua, muestreo de máscara facial y biopsias de piel de lesiones no faciales. para ser probado con la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR). Si hay suficiente ADN disponible, realizaremos más pruebas moleculares para Mycobacterium leprae utilizando Deeplex-MycLep y secuenciación del genoma completo (WGS) para detectar la resistencia a la rifampicina, la fluoroquinolona, la dapsona y la bedaquilina, así como para determinar el genotipo de las cepas circulantes. para el seguimiento de la transmisión.

Durante la primera ronda de detección anual puerta a puerta para la lepra, se informará a los residentes sobre los objetivos y los procedimientos del estudio, y se les solicitará que proporcionen un consentimiento informado por escrito. Luego serán evaluados individualmente para la elegibilidad de PEP. Una vez completada la evaluación en una aldea, se determinará una zona de elegibilidad para PEP en función de la presencia de casos índice de lepra en un radio de 100 m. Si más del 50% de la población vive dentro de un radio de 100 metros de un caso índice, todo el pueblo será elegible. Luego, se organizará la provisión de PEP según los brazos de estudio en otra visita. Todos los nuevos casos de lepra diagnosticados entre las rondas de detección anuales también se tendrán en cuenta en el estudio. Los contactos elegibles de estos pacientes recibirán PEP durante la siguiente ronda de administración de PEP.

Se volverá a visitar a todos los participantes que recibieron PEP al día siguiente para evaluar los vómitos y los eventos adversos (graves) ([S]AE). Se registrarán los vómitos pero no se repetirá la dosis. En caso de SAE, el trabajador de la salud registrará el evento y lo informará dentro de las 24 h al patrocinador, derivará al paciente para la atención adecuada y hará un seguimiento hasta la resolución. A los contactos domésticos que recibieron BE-PEP se les ofrecerá una segunda dosis cuatro semanas después, ya que los datos preliminares del ensayo PEOPLE documentaron que su riesgo residual sigue siendo hasta tres veces mayor en comparación con el resto de la población. SDR-PEP se ofrecerá una sola vez. Además, habrá informes pasivos de eventos adversos durante un período de hasta 30 días posteriores a la administración de PEP; luego, solo se documentarán los eventos adversos que estén relacionados con la toma de PEP. El embarazo es un criterio de exclusión, pero en caso de que un embarazo existente en el momento de la administración de PEP solo se manifieste después, se hará un seguimiento de la participante hasta el momento del parto.

Una dosis única de rifampicina de 10 mg/kg es el estándar actual para la PPE en la lepra para contactos de dos años o más, según las directrices de la OMS de 2018 [17]. En el ensayo PEOPLE, se usó rifampicina a 20 mg/kg como 'profilaxis posterior a la exposición de rifampicina de dosis única doble' o 'SDDR-PEP' [13] sin que se observaran eventos adversos graves. Sin embargo, en el ensayo BE-PEOPLE, optamos por utilizar la dosis de 10 mg/kg recomendada por la OMS como brazo de comparación para evaluar la eficacia de la bedaquilina añadida a la PPE recomendada por la OMS.

Aunque la detección de la infección por M. leprae sigue siendo un desafío en individuos asintomáticos, la presencia de anticuerpos específicos para el glicolípido fenólico-I (PGL-I) se correlaciona con la carga bacteriana [18]. Por lo tanto, la vigilancia serológica que utiliza pruebas prácticas que detectan anticuerpos IgM anti-PGL-I se puede aplicar para estudiar (reducir) la carga poblacional de M. leprae, una medida indirecta de la (reducción de) transmisión como resultado de la combinación de la detección temprana de casos a través de la detección puerta a puerta, y la PPE que reduce la progresión a la lepra incidente [19, 20].

La bedaquilina, el primer fármaco nuevo desarrollado contra M. tuberculosis en 40 años, recibió la aprobación condicional de la FDA en 2012 para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente. La bedaquilina se dirige a la subunidad c de la ATP sintasa en la cadena respiratoria y se ha convertido en un "cambio de juego" en el tratamiento de pacientes con tuberculosis con resistencia avanzada. La bedaquilina generalmente se administra una vez al día durante 2 semanas, seguida de 3 dosis semanales durante 6 meses o más. Tiene una vida media muy larga de alrededor de 7 meses una vez que se establece el estado estacionario. En los estudios clínicos que precedieron a la aprobación de bedaquilina, se estableció la seguridad de una dosis supraterapéutica única de 800 mg en voluntarios sanos. En estudios de rango de dosis de bedaquilina en pacientes con TB, la dosis más alta utilizada consistió en una dosis de carga de 700 mg de bedaquilina seguida de una dosis de 500 mg en el día 2, que mostró la actividad bactericida temprana más fuerte [21]. Los estudios in vitro de M. tuberculosis muestran que la bedaquilina y la rifampicina son activas contra las bacterias replicantes y no replicantes, mientras que la moxifloxacina y la isoniazida solo matan las bacterias replicantes [22]. La combinación de rifabutina, con el mismo modo de acción que la rifampicina, más bedaquilina produjo una actividad micobactericida intracelular sostenida que fue mayor que la suma de sus efectos individuales [23]. Si bien la bedaquilina es un sustrato de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, de la cual la rifampicina es un inductor fuerte, no se espera que una dosis única, como se usa para la PEP, produzca interacciones farmacológicas [24].

La biodisponibilidad de bedaquilina aumenta con los alimentos (un aumento de 2 veces en el AUC, consulte la etiqueta). La exposición de rifampicina, cuando se administra con alimentos, disminuye ligeramente pero esto no se considera clínicamente relevante. Por lo tanto, ofreceremos un refrigerio cuando se administre PEP.

Para evaluar la efectividad de PEP a nivel individual, ajustaremos un modelo de Poisson ajustado por tiempo de seguimiento como término de compensación con los pueblos anidados en islas como efecto aleatorio y tipo de PEP (BE-PEP o SDR-PEP) como variable explicativa, con DEG-PEP como categoría de referencia. Excluiremos a los participantes por debajo de los límites de edad o peso para BE-PEP, incluso si han recibido SDR-PEP. Para cada persona, el tiempo de seguimiento comenzará el día en que fue examinado por última vez antes de que se le administrara la primera dosis de PEP y finalizará en el momento de su última visita de encuesta o en el momento en que se le diagnosticó lepra a la persona. Se considerarán todos los casos incidentes de lepra diagnosticados después del primer tamizaje puerta a puerta en 2023 hasta la encuesta final en 2026. Se excluirán los participantes perdidos durante el seguimiento después de su primera ingesta de PEP.

Utilizando un modelo de Poisson similar, calcularemos la tasa de incidencia de la lepra a nivel de aldea entre los brazos 1 y 2, incluidos todos los participantes, independientemente de si recibieron PEP y el régimen recibido. El tiempo de seguimiento comenzará en la fecha mediana de la primera administración de PEP en cada pueblo y terminará en la fecha mediana de la ronda final de la encuesta. Para los casos incidentes de lepra, el tiempo de seguimiento finalizará en la fecha del diagnóstico. Aunque las aldeas se asignarán al azar, exploraremos la prevalencia inicial de la lepra como un factor de confusión potencial.

En los pueblos incluidos en el brazo 4 del ensayo PEOPLE, realizaremos una encuesta anti-PGL I en 2026 para comparar las tasas de seroprevalencia con las de 2019 en diferentes grupos de edad a nivel de pueblo e isla.

Calcularemos los costos por persona examinada para la lepra y el costo por persona proporcionada ya sea SDR-PEP o BE-PEP. Si se determina que BE-PEP es más efectivo, entonces el análisis de costo-efectividad se realizará con el costo promedio por caso de lepra evitado por brazo e isla. Además, los costos incrementales por persona tratada se calcularán utilizando SDR-PEP como línea de base.

Finalmente, se calculará la prevalencia de cepas resistentes a bedaquilina y/o rifampicina por isla. Incluiremos en el numerador todos los pacientes con lepra o tuberculosis con resistencia a la rifampicina y/o bedaquilina, y todos los pacientes con lepra o tuberculosis probados en el denominador. Cualquier tendencia anual aparente se probará con chi-cuadrado para la tendencia para evaluar la importancia estadística.

Para los cálculos del tamaño de la muestra, utilizamos la metodología descrita por Hayes y Bennet para ensayos aleatorios por conglomerados [25]. El objetivo es demostrar una reducción del 50 % en el riesgo de lepra durante 3 años para quienes recibieron BE-PEP en comparación con SDR-PEP. Según los datos del ensayo PEOPLE, asumimos un riesgo de 1,1 por 1000 por año en el grupo SDR-PEP, es decir, una incidencia acumulada de 3,3 por 1000 durante los 3 años de seguimiento. Para el ensayo PEOPLE, calculamos un coeficiente de variación entre conglomerados (κm) de 0,34, en el ensayo BE-PEOPLE suponemos un Km ligeramente superior, 0,4. Con una potencia del 90 %, un tamaño de grupo promedio de 1708 y α = 0,05, se requerirían 22 grupos por brazo de estudio, es decir, 75 152 sujetos para los dos brazos combinados. Para reclutar a 75 152 sujetos elegibles, necesitamos apuntar a una población de aproximadamente 124 000 en total. Por lo tanto, seleccionamos 43 pueblos que representan una población estimada de 124 035, de los cuales uno se dividirá en dos grupos. De los 43 pueblos seleccionados, 34 ya forman parte del ensayo PEOPLE con una población de aproximadamente 73.000 habitantes. Además, hemos seleccionado 9 nuevos pueblos con una población estimada de 51.000 habitantes.

Para evaluar el efecto de BE-PEP a nivel de aldea, se considerará en el análisis a toda la población examinada. Si la incidencia a nivel de aldea es de 1,1 por 1000 por año, como se observó en el ensayo PEOPLE, y se logra una reducción del 50 % con BE-PEP, el tamaño de la muestra disponible proporcionaría una potencia de aproximadamente el 90 % durante un seguimiento de tres años. -período de subida.

El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios establecidos en la Declaración de Helsinki, las Buenas Prácticas Clínicas (GCP), el Reglamento General de Protección de Datos (GDPR) y todas las reglamentaciones aplicables y de acuerdo con los estándares científicos internacionales establecidos. Se proporcionará una actualización anual sobre el estado del estudio según sea necesario.

En Comoras, el ensayo BE-PEOPLE fue aprobado por el 'Comité National d'Ethique pour les Sciences de la Vie et de la Santé' (CNESS) (Réf.N°23/03/CNESS/PR) así como por el ' Direction Générale de la Santé' (Réf.N°23/33/MSSPSPG/DGS). También se recibió la aprobación de la Junta de Revisión Institucional (IRB) del Instituto de Medicina Tropical (ITM). Además, el estudio ha sido aprobado por el Comité de Ética (CE) del Hospital de la Universidad de Amberes en Amberes.

El protocolo del estudio ha sido incluido en el registro público de Clinicaltrials.gov (28 de octubre de 2022, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05597280).

La profilaxis posterior a la exposición para la lepra basada en una dosis única de rifampicina (SDR-PEP) es una intervención clave en la estrategia actual de la OMS 'Hacia la lepra cero' [26]. Uno de los cuatro pilares estratégicos es 'Ampliar la prevención de la lepra junto con la detección activa integrada de casos'. Esto incluye una ampliación de la quimioterapia preventiva. En un estudio de modelado, suponiendo una cobertura del 90 % para el rastreo de contactos y el cribado de la lepra, se necesitan 22 años para reducir la incidencia de la lepra en un 90 % en 110 países afectados [27]. Este estudio de modelado utilizó la eficacia documentada en el ensayo pivotal COLEP en Bangladesh, que logró una reducción del 57% de la incidencia de lepra en contactos cercanos que se beneficiaron de SDR-PEP durante dos años de seguimiento [11]. Pero la efectividad de SDR-PEP puede variar entre entornos epidemiológicos. En un estudio anterior sobre islas hiperendémicas en Indonesia, un enfoque general que cubrió a toda la población de la isla resultó en una reducción del 75 % en la incidencia de la lepra, en comparación con una isla donde no se proporcionó PEP. Sin embargo, proporcionar SDR-PEP solo a los contactos cercanos no tuvo efecto en la incidencia a nivel de isla [28]. SDR-PEP administrado a todos los contactos del hogar en Marruecos, un país con baja prevalencia de lepra, resultó en una disminución anual del 16 % en la lepra en todo el país entre 2012 y 2017 [29]. En las Comoras, hasta ahora, la incidencia de la lepra se ha mantenido bastante estable, incluso en las aldeas que durante el ensayo PEOPLE recibieron una cobertura general con SDR-PEP al doble de la dosis habitual. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de explorar regímenes alternativos de PEP, que es lo que BE-PEOPLE se propone hacer. En términos teóricos, esperamos un efecto sinérgico entre bedaquilina y rifampicina, que ahora intentaremos confirmar en un ensayo de intervención. Para proporcionar un régimen profiláctico a individuos sanos, se requiere un alto umbral de seguridad. Tampoco podemos poner en peligro la eficacia de la bedaquilina frente a M. tuberculosis, como fármaco clave en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente. Por estas razones, el estudio BE-PEOPLE ha puesto en marcha varias salvaguardas. Antes del ensayo de intervención de fase 3, se realizó un estudio de seguridad de fase 2 en Comoras, que no reveló riesgos significativos de toxicidad después de una dosis única de BE-PEP. Para detectar incluso el más mínimo riesgo de resistencia a la bedaquilina o la rifampicina introducida por el estudio BE-PEOPLE, monitorearemos la resistencia a los medicamentos en todos los pacientes incidentes con tuberculosis y lepra durante la duración del estudio.

Como debilidades potenciales en el diseño planificado de BE-PEOPLE, lo que más nos preocupa es el impacto de la detección y el tratamiento puerta a puerta de los casos incidentes de lepra. Estas medidas por sí solas ya pueden causar tanta reducción de la incidencia de la lepra que el efecto adicional de la PEP se vuelve difícil de medir. Sin embargo, hasta ahora, durante el estudio PEOPLE, la incidencia se mantuvo alta a pesar de la detección anual de puerta en puerta en todos los pueblos incluidos. Otra debilidad potencial es que la gran carga de píldoras de BE-PEP, 8 tabletas de bedaquilina más 4 cápsulas de rifampicina para un adulto, puede afectar negativamente la aceptabilidad.

Si de hecho la combinación de bedaquilina y rifampicina tiene una eficacia adicional significativa en comparación con la rifampicina sola, en particular en un entorno de alta incidencia como las Comoras, esto tendrá implicaciones importantes para la estrategia implementada para lograr la lepra cero. Para proporcionar información óptima para afinar la estrategia 'Hacia la lepra cero', no solo evaluaremos el efecto individual de BE-PEP sino también el efecto a nivel de aldea, y nos daremos cuenta de que segmentos importantes de la población no son elegibles para BE-PEP o no aceptará el tratamiento profiláctico. Otro elemento importante es la documentación cuidadosa de cualquier evento adverso, que puede tener profundas consecuencias al decidir si aplicar o no BE-PEP a una escala aún mayor. Incluso si, según los resultados del estudio de fase 2, no parece haber preocupaciones importantes, los datos sobre una población más grande son esenciales en cualquier debate sobre políticas. Se aplican consideraciones similares al riesgo potencial de introducir resistencia antimicrobiana a los fármacos del estudio.

También realizaremos un análisis de costos y, si de hecho, BE-PEP es más efectivo que SDR-PEP, un análisis de costo-efectividad. Finalmente, evaluaremos las encuestas serológicas basadas en IgM anti-PGL-I cuantitativas como un indicador de la carga de infección en la población como una alternativa a la vigilancia basada en casos, que puede convertirse en un activo importante una vez que la incidencia de la lepra caiga a niveles en los que la estocasticidad la haga. muy difícil discernir cualquier tendencia en la transmisión. Por todas estas razones, esperamos que el estudio BE-PEOPLE proporcione información crucial para guiar la estrategia de eliminación de la lepra.

Los datos que respaldan los hallazgos de esta publicación se conservarán en el Instituto de Medicina Tropical de Amberes, y no serán de libre acceso debido a preocupaciones éticas y de privacidad. Sin embargo, los datos pueden estar disponibles después de la aprobación de una solicitud motivada y por escrito al Instituto de Medicina Tropical en [email protected].

Acontecimiento adverso

Glicolípido fenólico-I

Reacción adversa

Bacilo Calmette Guérin

Fundación Damián

Junta de Revisión Institucional

Instituto de Medicina Tropical

multi bacilar

paucibacilar

Programa Nacional de Control de la Tuberculosis y la Lepra

Profilaxis posterior a la exposición para LEprosy en las Comoras y Madagascar

La profilaxis posterior a la exposición

Reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa

Captura electrónica de datos de investigación

Evento adverso grave

Profilaxis posterior a la exposición con rifampicina en dosis única doble

Rifampicina en dosis única

Frotis de piel cortada

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Descargar referencias

Agradecemos al Programa Nacional de Tuberculosis y Lepra de la Unión de las Comoras Fundación Damien y al Instituto de Medicina Tropical de Amberes Bélgica por su apoyo.

Esta investigación será financiada por Janssen Pharmaceutica NV. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el desarrollo, la implementación, el análisis de los resultados o la preparación del manuscrito.

Programa Nacional de Control de la Tuberculosis y la Lepra, Unión de las Comoras, Moroni, Comoras

Assoumani Younoussa, Said Nourdine Samidine, Nissad Attoumani, Silahi Halifa Grillone, Abdallah Baco, Aboubacar Mzembaba, Zahara Salim, Mohamed Amidy y Saverio Grillone

Centro Médico de la Universidad de Ámsterdam, Ámsterdam, Países Bajos

Auke T. Bergeman

Fundación Damián, Bruselas, Bélgica

Nimer Ortuño Gutiérrez

Instituto de Medicina Tropical, Amberes, Bélgica

Sofie Marijke Braet, Achilleas Tsoumanis, Rian Snijders, Carolien Hoof, Bouke C. de Jong y Epco Hasker

Centro Médico de la Universidad de Leiden, Leiden, Países Bajos

Paul Corstjens y Annemieke Geluk

Departamento de Programas, Fundación Damien, Bruselas, Bélgica

Alberto Piubello y Nimer Ortuño Gutiérrez

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

AY, SNS, BAT, AP, NA, SHG, SMB, AT, AB, AM, ZS, MA, SG, RS, PC, NOG, CH, AG, BCDJ y EH diseñaron el estudio. La redacción del manuscrito estuvo a cargo de AY, NOG, EH y BCDJ. Todos los autores revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Nimer Ortuño-Gutiérrez.

El ensayo BE-PEOPLE fue aprobado por el 'Comité National d'Ethique pour les Sciences de la Vie et de la Santé' (CNESS) (Réf.N°23/03/CNESS/PR) así como por el la 'Direction Générale de la Santé' (Réf.N°23/33/MSSPSPG/DGS) en la Unión de las Comoras. También se recibió la aprobación de la Junta de Revisión Institucional (IRB) del Instituto de Medicina Tropical (ITM). Además, el estudio ha sido aprobado por el Comité de Ética (CE) del Hospital de la Universidad de Amberes en Amberes. Se obtendrá el consentimiento informado individual por escrito de todos los participantes incluidos en el estudio. Dado que la edad legal de consentimiento en Comoras es de 18 años, para los participantes de entre 2 y 18 años se solicitará el consentimiento informado de los padres o tutores. La información del consentimiento se leerá a los participantes analfabetos y se obtendrá el consentimiento informado por escrito de su respectivo representante legal autorizado. Previo a su inicio, este estudio ha sido incluido en el registro público de Clinicaltrials.gov (NCT05597280, el 28 de octubre de 2022, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05597280).

No aplica.

Los autores no tienen intereses contrapuestos que declarar.

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Reimpresiones y permisos

Younoussa, A., Samidine, SN, Bergeman, AT et al. Protocolo, justificación y diseño de BE-PEOPLE (profilaxis de exposición mejorada con bedaquilina para LEprosy en las Comoras): un ensayo aleatorizado por grupos sobre la eficacia de la rifampicina y la bedaquilina como profilaxis posterior a la exposición de los contactos con lepra. BMC Infect Dis 23, 310 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08290-0

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Recibido: 24 de marzo de 2023

Aceptado: 28 de abril de 2023

Publicado: 09 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08290-0

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