Asesoramiento nutricional en adultos que promueven la adherencia a la dieta mediterránea como adyuvante en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (INDEPT): un protocolo de estudio de ensayo controlado abierto aleatorizado

BMC Psychiatry volumen 23, Número de artículo: 227 (2023) Citar este artículo

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El trastorno depresivo mayor (TDM) es una de las principales causas de discapacidad en todo el mundo. Aproximadamente un tercio de los pacientes con MDD no responden al tratamiento y, a menudo, presentan biomarcadores de inflamación elevados, que se asocian con un peor pronóstico. Investigaciones anteriores han relacionado patrones dietéticos más saludables, como la Dieta Mediterránea (MedDiet), con un menor riesgo de MDD y síntomas de depresión, posiblemente debido a sus propiedades antiinflamatorias. El objetivo de este estudio es evaluar la efectividad de una intervención de asesoramiento nutricional que promueve MedDiet para aliviar los síntomas de depresión en adultos recientemente diagnosticados con MDD y que presentan biomarcadores de inflamación elevados.

Este estudio es un ensayo controlado aleatorizado (RCT) que reclutará adultos de clínicas ambulatorias, entre las edades de 18 y 70 años que han sido diagnosticados con MDD y actualmente están recibiendo tratamiento con el primer antidepresivo recetado, y que presentan biomarcadores de inflamación elevados ( interleucina-6 y/o proteína C reactiva). El grupo de control recibirá el tratamiento habitual (TAU) únicamente. El resultado principal del estudio será el cambio en los síntomas de depresión, medidos por el Inventario de Depresión de Beck 2 (BDI-II), después de 12 semanas de intervención. El análisis de datos seguirá un enfoque de intención de tratar. Los resultados secundarios incluirán cambios en los biomarcadores de inflamación, calidad de vida, adherencia a MedDiet y rentabilidad del asesoramiento nutricional. Todos los resultados se evaluarán al inicio, después de la intervención de 12 semanas y a los 6 y 12 meses posteriores al inicio.

Este estudio será el primer ECA en evaluar el efecto de una intervención nutricional con propiedades antiinflamatorias, como adyuvante en el tratamiento de MDD, en individuos diagnosticados con MDD y biomarcadores de inflamación elevados. Los resultados de este estudio pueden contribuir al desarrollo de intervenciones más efectivas y personalizadas para pacientes con MDD con biomarcadores de inflamación elevados.

El trastorno depresivo mayor (MDD) es una de las principales causas mundiales de discapacidad, según datos de Global Burden of Disease (2019) [1, 2]. Es una condición crónica, típicamente diagnosticada por primera vez entre la adolescencia media y los 40 años, generalmente caracterizada por episodios alternos de depresión y remisión, aunque algunos pacientes exhiben un curso persistente e incesante [3]. En la vida del individuo, el MDD se asocia con diferentes adversidades, a saber, un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, comorbilidades físicas y se asocia con una calidad de vida reducida [4, 5]. Cuando se tratan, estos episodios tienden a resolverse en un plazo de tres a seis meses [3]. Un desafío importante en el tratamiento del TDM es el subgrupo de pacientes que no responden adecuadamente a los enfoques de tratamiento convencionales, como la farmacoterapia y la psicoterapia [3]. Hasta el 60 % de los pacientes muestran una respuesta insuficiente al primer antidepresivo prescrito, y aproximadamente el 30 % no responde a múltiples antidepresivos, incluso con medicación de segunda línea, y finalmente se les diagnostica depresión resistente al tratamiento (TRD) [2, 3, 6].

Los pacientes con respuesta nula o parcial al tratamiento a menudo muestran evidencia de desregulación inflamatoria, incluidos niveles elevados de biomarcadores como la interleucina 6 (IL-6) y la proteína C reactiva (CRP), lo que sugiere la participación de las vías de inflamación en la fisiopatología de MDD y resistencia al tratamiento farmacológico [2]. Las citocinas proinflamatorias elevadas se han relacionado con la desregulación del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal, alteraciones en el metabolismo de los neurotransmisores y disminución de la neuroplasticidad, como lo indican los niveles reducidos del factor neurotrófico derivado del cerebro [2]. Estos mecanismos se han implicado en la fisiopatología del MDD y las citocinas proinflamatorias se han propuesto como predictores negativos de la respuesta al tratamiento [6,7,8]. Aunque no todos los pacientes muestran niveles elevados de biomarcadores de inflamación, existe evidencia de que la inflamación puede desempeñar un papel en algunos casos de TDM [9].

Esta hipótesis está respaldada por la alta incidencia de depresión en pacientes con infecciones y enfermedades autoinmunes que reciben terapia con citocinas, así como en pacientes con hepatitis C y cáncer tratados con interferón-alfa, que a menudo experimentan niveles elevados de citocinas proinflamatorias y depresión. Síntomas parecidos a los que cumplen los criterios de diagnóstico para MDD. En la mayoría de los casos, los síntomas de depresión y las citocinas inflamatorias disminuyen poco después de finalizar el tratamiento [9, 10]. Además, en pacientes con biomarcadores de inflamación elevados, los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son efectivos para tratar el MDD, aunque con los efectos secundarios típicos de esta clase de medicamentos [8, 11].

El papel de la dieta en la incidencia y el pronóstico de enfermedades crónicas, como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes mellitus tipo 2 y ciertos tipos de cáncer, está bien establecido [12]. En los últimos años, la evidencia que vincula la nutrición y el bienestar mental ha ido en aumento [13]. Las enfermedades que muestran mejoría con intervenciones nutricionales que promueven dietas más saludables a menudo tienen una naturaleza inflamatoria, y la literatura atribuye los beneficios para la salud de estas dietas a sus propiedades antiinflamatorias [14].

Aunque la relación entre la dieta y el MDD no se ha estudiado ampliamente como otras enfermedades crónicas, la evidencia disponible recopilada en un metanálisis de estudios observacionales ha encontrado una asociación entre patrones dietéticos más saludables, incluida una alta ingesta de frutas, verduras, pescado y alimentos integrales. granos y un menor riesgo de depresión, también los datos experimentales informaron que un metanálisis de ensayos controlados aleatorios (ECA) encontró que las intervenciones dietéticas destinadas a promover dietas más saludables dieron como resultado una reducción de los síntomas de depresión [15,16,17].

La dieta puede actuar a través de varias vías que están implicadas en la salud mental, incluidas las vías relacionadas con el estrés oxidativo, la disbiosis de la microbiota intestinal, la disfunción mitocondrial y la inflamación [18].

La relación entre inflamación y depresión sugiere que una intervención dietética con propiedades antiinflamatorias puede tener un efecto positivo en la reducción de biomarcadores proinflamatorios [18]. Como tal, los pacientes diagnosticados con MDD que tienen marcadores proinflamatorios elevados pueden tener una mejor respuesta al tratamiento psiquiátrico estándar si adoptan intervenciones dietéticas con efectos antiinflamatorios [19].

Un patrón dietético que ha sido ampliamente estudiado es la Dieta Mediterránea (MedDiet). Una mayor adherencia a esta dieta se asocia con un menor riesgo de enfermedades crónicas y mortalidad general [20]. Los estudios que evaluaron MedDiet han mostrado una disminución en los biomarcadores proinflamatorios, y algunos autores los atribuyen a las propiedades antiinflamatorias de la dieta [21].

Si bien el potencial antiinflamatorio de MedDiet también se ha identificado en algunos de sus nutrientes y alimentos, como los ácidos grasos omega-3, el aceite de oliva extra virgen, el pescado, la fruta, las verduras y la ingesta de cereales integrales, los efectos generales de la El patrón dietético MedDiet ha mostrado mejores resultados en la reducción de biomarcadores inflamatorios que los efectos sumados de sus componentes (por ejemplo, a través de la suplementación) [22, 23].

Los efectos de una versión modificada de MedDiet, ajustada para la población australiana, en el tratamiento de MDD ya se estudiaron en un ensayo clínico aleatorizado (RCT) por Jacka y colegas, con resultados positivos. Alrededor de un tercio (32,3 %) de los participantes en el grupo de MedDiet modificado lograron la remisión del MDD en comparación con el 8 % en el grupo de control; sin embargo, las conclusiones de este estudio están limitadas por el pequeño tamaño de la muestra [24].

La creciente evidencia sugiere que la elevación de la inflamación puede ser un determinante potencial de la resistencia a los tratamientos convencionales para MDD. A pesar de esto, hay una falta de evidencia de ensayos clínicos controlados que evalúen el efecto potencial de MedDiet en el tratamiento de pacientes que sufren de MDD. Hasta donde sabemos, este será el primer ECA en promover la adherencia a MedDiet y evaluar a los pacientes para determinar su perfil inflamatorio antes de la intervención, para evaluar su impacto en los síntomas de MDD. La hipótesis que se prueba en este ensayo es que promover la adherencia a MedDiet como adyuvante de los tratamientos estándar para MDD puede reducir los síntomas de depresión en pacientes con MDD y biomarcadores de inflamación elevados (IL-6 y CRP).

El objetivo principal del ensayo es determinar la eficacia del asesoramiento nutricional que promueve MedDiet como tratamiento adyuvante para el MDD en la reducción de los síntomas de depresión en adultos diagnosticados con MDD y biomarcadores de inflamación elevados (PCR, IL-6).

Otros objetivos específicos del ensayo son:

Probar la asociación entre la adherencia a la MedDiet y los cambios en CRP e IL-6.

Para probar la asociación entre los cambios en CRP e IL-6 y los síntomas de depresión.

Probar la asociación entre la adherencia a la MedDiet y alteraciones en los síntomas de depresión.

Identificar la relación entre la adherencia a la MedDiet y los cambios en la calidad de vida relacionada con la salud.

Evaluar la rentabilidad económica del asesoramiento dietético como tratamiento adyuvante para el TDM.

El presente estudio está registrado en ClinicalTrials.gov Protocol Registration and Results System (PRS) con el número: NCT05745194. Cualquier modificación al protocolo del estudio se enviará al registro del ensayo antes de la implementación.

Se trata de un ensayo controlado abierto, multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos y de 12 semanas de duración. Los participantes serán asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 a: (a) el grupo de intervención, que recibirá seis citas nutricionales con un nutricionista registrado que promueve la adherencia a MedDiet, además del tratamiento habitual para MDD, o (b) el grupo de control, que solo recibirá el tratamiento habitual para MDD.

Se realizarán evaluaciones de seguimiento a los 6 y 12 meses después de la evaluación inicial. En la figura 1 se proporciona información más detallada sobre el proceso de reclutamiento y asignación.

Este protocolo de estudio fue desarrollado por los elementos del protocolo estándar: recomendaciones para las pautas de ensayos intervencionistas (SPIRIT), y los resultados se informarán de acuerdo con las pautas de los Estándares consolidados de informes de ensayos (CONSORT) 2010 y su extensión para tratamientos no farmacológicos.

El estudio incluirá a pacientes ambulatorios adultos (de 18 a 70 años) diagnosticados con MDD y que tengan niveles elevados de inflamación, según lo indicado por CRP ≥ 3 mg/L y/o IL-6 > 1,8 pg/ml. Los participantes serán reclutados de tres áreas geográficas portuguesas: Lisboa, Loures/Odivelas y Leiria, y serán reclutados de hospitales y unidades de atención primaria de salud. Tres hospitales (Hospital de Santa Maria de Lisboa, Hospital Beatriz Ângelo de Loures y Hospital de Santo André de Leiria) ya han aceptado participar en el estudio, y dos clusters de centros de atención primaria han expresado interés en colaborar. Se planea agregar unidades de salud de reclutamiento adicionales durante el ensayo.

Los posibles participantes serán invitados a inscribirse por sus médicos en los centros de reclutamiento participantes durante las citas médicas regulares, incluidas las consultas de atención primaria de salud y las consultas psiquiátricas ambulatorias. Después de aceptar la invitación inicial, un investigador del equipo de estudio brindará una explicación detallada del estudio y obtendrá un consentimiento informado firmado de las personas que decidan participar. La recolección de muestras de sangre para medir la concentración de PCR e IL-6 solo se realizará después de la firma del consentimiento informado.

Para ser elegible para el ensayo, las personas deben cumplir con los siguientes criterios:

Edad entre 18 y 70 años;

Capaz de entender y dar consentimiento informado;

Capaz de leer y escribir;

Tener un diagnóstico de TDM (según los criterios de la Clasificación Internacional de Enfermedades Versión 10 F32.0; F32.1; F32.2).

Puntuación en la escala del Inventario de Depresión de Beck-II (BDI-II) > 13;

Biomarcadores de inflamación elevados (PCR ≥ 3 mg/l o IL-6 > 1,8 pg/ml) [25];

Capaz de comer una dieta mediterránea sin limitaciones físicas, alergias o intolerancias impeditivas;

Tratado con el primer antidepresivo prescrito durante al menos 4 semanas [26].

Diagnóstico de enfermedades autoinmunes, disfunción tiroidea o cáncer;

Diagnóstico de trastorno bipolar, trastornos psicóticos, trastornos alimentarios o trastornos por abuso de sustancias;

Reportar una infección 2 semanas antes de la recolección de la muestra de sangre;

Embarazo o lactancia;

medicación con glucocorticoides;

Participar actualmente en otra intervención dirigida a la dieta, el ejercicio físico o el tratamiento de MDD;

Para garantizar que la asignación de participantes a los brazos de intervención y control se realice adecuadamente, se utilizará una lista de números aleatorios generada por computadora, estratificada por centro, en bloques variables de tamaños 2, 4 y 6. La asignación al tratamiento será oculto a los investigadores y se realizará utilizando sobres sellados, opacos y numerados secuencialmente. Esto ayudará a evitar sesgos en el proceso de asignación y garantizará la validez de los resultados del estudio. Los investigadores responsables de preparar la secuencia de asignación y los sobres utilizados en el proceso de aleatorización no tendrán contacto con los participantes.

Para maximizar la inscripción y retener a los participantes, se proporcionará capacitación e información sobre el ensayo a los médicos involucrados en el reclutamiento a través de reuniones, folletos y correos electrónicos. Además, las consultas se programarán en horarios que sean convenientes para los participantes y se realizarán cerca de sus citas habituales de atención médica. Esto ayudará a minimizar la carga de la participación y promoverá la retención en el estudio.

Teniendo en cuenta un nivel de significancia bilateral del 5 % y una potencia del 80 % y utilizando los datos del ensayo publicado por Jacka et al. [24], el tamaño de muestra mínimo requerido para detectar una diferencia de 20% puntos en las proporciones de participantes con una disminución en la severidad de los síntomas depresivos, entre los grupos de control e intervención (8 y 28%, respectivamente), después de 12 semanas, es de 114 participantes (57 por brazo). Tal diferencia corresponde a un odds ratio de 4,5, considerado clínicamente relevante y menor que el tamaño del efecto derivado del ensayo SMILES [24]. Teniendo en cuenta una deserción del 40% al final de la intervención, el tamaño de muestra mínimo estimado es de 190 (95 por brazo). Estimando una prevalencia de inflamación elevada en el 30 % de los pacientes con TDM y el 10 % de los pacientes que no cumplen con otros criterios de inclusión, el número de participantes reclutados se estima en 700 [2, 9].

Los participantes asignados aleatoriamente al grupo de intervención asistirán a seis citas de nutrición con una duración entre 30 y 60 min, en uno de los centros participantes del ensayo, realizadas por un nutricionista registrado en las semanas 1, 2, 4, 6, 8 y 10. La intervención promoverá la adherencia a la MedDiet sin recomendaciones específicas para el cambio de peso o el control de la ingesta de calorías.

Los nutricionistas registrados involucrados en la intervención participarán en la evaluación inicial, pero no en la recopilación de datos a las 12 semanas ni en ninguna de las evaluaciones de seguimiento.

Ambos grupos mantendrán el TAU para MDD.

Este ensayo utilizará un grupo de control pasivo, sin intervención activa aparte de TAU.

Todos los participantes deberán ser medicados con un antidepresivo al comienzo del ensayo. Los cambios en la farmacoterapia, incluidos los medicamentos y/o las dosis, y los tratamientos adicionales proporcionados a los participantes (p. ej., psicoterapia) se documentarán y se tendrán en cuenta durante el análisis estadístico.

Los participantes asignados al grupo de intervención pasarán por seis citas nutricionales individuales, donde recibirán asesoramiento individual con el objetivo de promover la adherencia a MedDiet.

Los componentes de MedDiet promovidos en las citas nutricionales seguirán un enfoque similar al utilizado en el ensayo PREDIMED [27]. El asesoramiento nutricional no se centrará en el control de calorías o el cambio de peso y se adaptará a las rutinas y preferencias dietéticas de cada participante.

La intervención contemplará las siguientes recomendaciones:

Uso del aceite de oliva como grasa principal, tanto para cocinar como para aliñar;

Consumo de dos o más raciones de verduras al día (200 g de verduras por ración);

Consumo de 2 a 3 porciones de frutas frescas por día;

Ingesta de 3 o más raciones de legumbres a la semana;

Consumo de 3 o más raciones de pescado por semana (100-150 g de pescado por ración o 200 g de marisco);

Consumo de 3 o más raciones de frutos secos a la semana (30 g de frutos secos por ración);

Consumo de carne principalmente de aves (sin piel) o conejo;

Comidas caseras cocinadas con tomate, ajo y cebolla, al menos dos veces por semana;

Eliminar o reducir drásticamente los siguientes alimentos:

Crema, mantequilla y margarina;

Embutidos, patés y carne de pato;

Bebidas carbonatadas y/o azucaradas;

Bollería y bollería industrial (pasteles, donuts o galletas);

desiertos industriales;

papas fritas y papas fritas;

Pasteles y dulces precocinados;

El alcohol debe limitarse a 300 ml de vino por día (150 cc en las comidas para hombres y 100 cc para mujeres, durante las comidas).

Debido al riesgo reconocido de interacciones entre el alcohol y la medicación antidepresiva [28], se recomendará a los participantes que eviten por completo el consumo de alcohol. La recomendación de restringir el consumo de alcohol solo se dará si los participantes informan que ya incluyen alcohol en sus dietas.

Se brindará capacitación a los nutricionistas que realicen la intervención antes del comienzo del reclutamiento, concretamente en MDD, trauma, relación terapéutica y MedDiet. Se proporcionará capacitación adicional durante la duración del ensayo. Esta capacitación considerará dudas y/o dificultades reportadas por el equipo de intervención durante la consejería nutricional así como otros temas que se consideren relevantes para promover la adherencia a MedDiet.

Reclutamiento y diagrama de flujo

Los síntomas de depresión se evaluarán con la escala autoadministrada Beck Depression Inventory-II (BDI-II) [28], que es un instrumento de autoinforme de 21 ítems para medir la gravedad de la depresión en adultos y adolescentes. La puntuación total es la suma de las puntuaciones de los 21 ítems, que van de 0 a 63. La adecuada validez y fiabilidad de esta medida [29, 30] y su capacidad para evaluar los síntomas depresivos y monitorizar la eficacia del tratamiento [30] la convierte en un valioso instrumento para el presente estudio. Se administrará la versión portuguesa del BDI-II [30]. Esta versión presenta adecuada consistencia interna y validez convergente.

Para medir cambios en el desenlace principal se utilizará categóricamente la puntuación del BDI-II, considerando los puntos de corte propuestos por Beck et al. (1996) 0–13 depresión mínima; 14–19 depresión leve; 20–28 depresión moderada; 29–63 depresión severa [31].

La medida del éxito será una disminución de categoría en la gravedad de los síntomas depresivos.

El análisis de la puntuación del BDI-II también se realizará utilizando la puntuación de la escala como variable continua.

Línea base, 12 semanas, 6 meses, 12 meses.

Será evaluado por la versión portuguesa del Mediterranean Diet Adherence Screener de 14 puntos [32, 33]. Este instrumento evalúa la ingesta de alimentos propios de MedDiet [33]. Los cambios entre la línea de base y las evaluaciones posteriores se analizarán utilizando la puntuación de la escala como variable continua.

Línea base, 12 semanas, 6 meses, 12 meses.

Las concentraciones de IL-6 y PCR en sangre se medirán mediante un analizador Atellica CH, entre el inicio y otros momentos de evaluación.

Línea base, 12 semanas, 6 meses, 12 meses.

Se accederá con el Resumen de calidad de vida de la Organización Mundial de la Salud (WHOQOL-BREF), una versión corta de 26 elementos del WHOQOL-100 más extenso [34]. Se medirán los cambios en la calidad de vida relacionada con la salud, entre la línea de base y otros momentos de la evaluación utilizando la puntuación del WHOQOL-BREF como variable continua.

Línea base, 12 semanas, 6 meses, 12 meses.

Para realizar el análisis del coste económico de la intervención se obtendrá información autorreportada de las siguientes variables: uso de recursos sanitarios (medicamentos, citas, ingresos hospitalarios y otros servicios sanitarios no especificados) y situación laboral (ocupación, situación laboral actual, absentismo laboral). y presentismo). La estimación de los costos asociados con MDD se calculará para el uso de recursos de atención médica y los costos indirectos para los pacientes.

Línea base, 12 semanas, 6 meses, 12 meses.

Sexo, edad, nivel educativo, composición del hogar, ocupación profesional y nacionalidad.

Base.

Diagnóstico médico autoinformado, medicación, alergias e intolerancias alimentarias autoinformadas.

Base.

La hormona estimulante de la tiroides (TSH) y la tiroxina libre (fT4) se medirán con el analizador Atellica IM.

Base.

La actividad física se evaluará con la versión portuguesa autoadministrada del Cuestionario Internacional de Actividad Física – Formato Corto (IPAC-SF) [35].

Línea base, 12 semanas, 6 meses, 12 meses.

Los hábitos de fumar y beber se evaluarán mediante un instrumento de encuesta personalizado.

Línea base, 12 semanas, 6 meses, 12 meses.

Las medidas antropométricas serán realizadas al final de la recogida de datos por un profesional ajeno a la intervención. El peso se medirá con una balanza DIGITAL SECA 813 y la talla con un estadiómetro SECA 213.

Línea base, 12 semanas, 6 meses, 12 meses.

La alanina aminotransferasa (ALT), la aspartato transaminasa (AST) y la gammaglutamil transpeptidasa (GGT) se medirán con el analizador Atellica CH.

Línea base, 12 semanas, 6 meses, 12 meses.

El hemograma y el leucograma se medirán con el sistema Coulter DxH 800.

Línea base, 12 semanas, 6 meses, 12 meses.

La hemoglobina A1C (HbA1C) se medirá con Bio-Rad D-100™.

Línea base, 12 semanas, 6 meses, 12 meses.

La información detallada sobre los análisis de sangre se describe en la Tabla 1.

Solo se inscribirán en el estudio las personas que hayan dado su consentimiento informado por escrito. Se informará a los participantes de su derecho a retirarse del estudio en cualquier momento sin justificación y se les asegurará que su decisión no tendrá ningún impacto negativo en la prestación de sus servicios de atención médica normales. Solo sus nombres y otra información de identificación confidencial se almacenarán en un formato físico para proteger la privacidad de los participantes. Los participantes tendrán derecho a acceder a sus datos previa solicitud.

Se espera que la interrupción del participante ocurra en los siguientes escenarios: hospitalización durante el ensayo, desarrollo de condiciones que restringen la adherencia a MedDiet, diagnóstico de una enfermedad que es incompatible con la intervención o inicio de otra intervención nutricional. Los datos de referencia de los participantes que se excluyen después de la evaluación de referencia se incluirán en la caracterización de la muestra.

Los datos faltantes de los participantes que no completen todos los pasos planificados en el ensayo se analizarán siguiendo un enfoque por intención de tratar (ITT).

Los motivos de exclusión o abandono de los participantes serán documentados e informados si la información está disponible.

Por la naturaleza de la intervención, la promoción de la adherencia a la MedDiet, no se esperan reacciones negativas.

Todos los datos recopilados serán desidentificados y agregados antes del análisis.

Para garantizar la calidad de los datos de los cuestionarios impresos, dos investigadores realizarán la entrada de datos y la validación de la calidad de los datos.

Se utilizarán sistemas seguros con cifrado y protección con contraseña para almacenar las bases de datos y se asignarán contraseñas únicas y seguras. Para minimizar el riesgo de pérdida de datos, se realizarán copias de seguridad periódicas y se almacenarán en sistemas de información separados. El acceso a los datos antes de la desidentificación y la agregación se limitará al equipo de investigación, a menos que los participantes proporcionen un consentimiento informado adicional para el acceso individual.

El análisis de datos y los informes se realizarán de acuerdo con las pautas de CONSORT.

El análisis del resultado primario incluirá a todos los participantes asignados al azar, siguiendo un enfoque ITT.

Las características de referencia, por grupo, se informarán utilizando estadísticas descriptivas y se compararán mediante la prueba χ2 y la prueba t para muestras independientes (o una prueba no paramétrica equivalente). Para evaluar la eficacia de la intervención, se comparará la proporción de participantes con una disminución en la categoría de síntomas de gravedad de depresión según el BDI-II (resultado principal) entre los grupos de control y de intervención utilizando modelos mixtos lineales generalizados.

Se realizarán ajustes adicionales para covariables relevantes, como análisis de apoyo. Los análisis secundarios incluyen las diferencias entre grupos a lo largo del tiempo en los síntomas de depresión, considerando el BDI-II como una variable continua. En cuanto a los objetivos específicos, el análisis de los síntomas de depresión (puntuación de la escala BDI-II) dados los niveles de PCR e IL-6 se realizará mediante modelos lineales mixtos, ajustados por edad, IMC, hemoglobina HbA1C, medicación, actividad física, tabaquismo y Hábitos de bebida y sexo. El mismo método se aplicará para probar el efecto de la adherencia a MedDiet en los niveles de los biomarcadores (PCR e IL-6) y en la calidad de vida relacionada con la salud. También se investigará la asociación entre la adherencia a MedDiet y los cambios en los síntomas de depresión, utilizando para ello modelos mixtos lineales generalizados. La rentabilidad económica del asesoramiento dietético como tratamiento adyuvante para el TDM, en comparación con el tratamiento habitual, se presentará como una relación de rentabilidad incremental, dadas las diferencias en los costes totales de cada tratamiento y sus efectos sobre la salud (es decir, la proporción de pacientes con mejoría en los síntomas de depresión después de 12 semanas de intervención). Para cada resultado, se informarán los resultados de los grupos de intervención y de control, y las estimaciones del tamaño del efecto con un intervalo de confianza del 95%. Todos los análisis se realizarán asumiendo un nivel de significancia del 5%.

Los participantes asignados al grupo de intervención recibirán orientación nutricional personalizada de un nutricionista registrado que promoverá la adherencia a MedDiet, que ha demostrado tener beneficios para la salud en varias enfermedades crónicas que comúnmente coexisten con MDD. Al finalizar el estudio, los resultados y hallazgos se compartirán con todos los participantes. Si se confirma la hipótesis del estudio, las personas del grupo de control recibirán información sobre cómo mejorar su adherencia a MedDiet. Aparte de los riesgos estándar asociados con la recolección de muestras de sangre, no se esperan riesgos adicionales con la intervención propuesta. No se proporcionará ninguna compensación financiera o de regalo.

Se espera que la interrupción de los participantes ocurra en los siguientes escenarios: hospitalización durante el ensayo, desarrollo de condiciones que prohíban la adherencia a MedDiet, diagnóstico de una enfermedad incompatible con la intervención o inicio de otra intervención nutricional. Los datos de referencia de los participantes que se excluyen después de la evaluación de referencia se incluirán en la caracterización de la muestra.

Los datos faltantes de los participantes que no completen todos los pasos planificados en el ensayo se analizarán siguiendo un enfoque ITT.

Los motivos de exclusión o abandono de los participantes serán documentados e informados si la información está disponible.

Por la naturaleza de la intervención, la promoción de la adherencia a la MedDiet, no se esperan reacciones negativas.

Los resultados del estudio se difundirán a las partes interesadas, incluidos los profesionales involucrados en el diseño e implementación del estudio, la comunidad científica, los profesionales de la salud mental y el público en general. Se realizará un seminario para presentar los resultados y conclusiones al final del análisis de datos, con presentaciones adicionales en los centros de reclutamiento. Los hallazgos del estudio se compartirán con la comunidad científica a través de (1) presentaciones en conferencias y reuniones relacionadas con nutrición, nutrición médica, psiquiatría, psicología y epidemiología; (2) publicación en revistas científicas revisadas por pares; y (3) un informe final, que es un requisito de la entidad financiadora del estudio.

Aunque hay tratamientos disponibles, alrededor de un tercio de los pacientes con MDD no encuentran suficiente alivio de los síntomas incluso después de varios enfoques de tratamiento [2]. El aumento de los biomarcadores de inflamación se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar MDD y una menor eficacia de los tratamientos convencionales [2, 3].

Este estudio tiene como objetivo comprender si promover la adherencia a MedDiet, como una estrategia adyuvante en el tratamiento de MDD, es efectivo para disminuir los síntomas de depresión en pacientes diagnosticados con MDD con altos niveles de biomarcadores de inflamación, a saber, elevación de CRP y/o IL- 6 al inicio.

Este estudio será el primer ECA que evalúe el efecto de una intervención nutricional con propiedades antiinflamatorias, como adyuvante en el tratamiento del TDM, en individuos diagnosticados con TDM y biomarcadores elevados de PCR y/o IL-6. La selección de personas con biomarcadores de inflamación elevados se dirigirá potencialmente a pacientes que podrían beneficiarse más de la intervención propuesta.

Como los participantes serán reclutados durante sus citas médicas de rutina y la intervención se llevará a cabo cerca de los centros de reclutamiento, las condiciones del ensayo se parecerán mucho a la atención de rutina, lo que reduce la posibilidad de sesgo. El uso de un grupo de control pasivo que solo recibirá TAU permitirá una evaluación del impacto de la intervención propuesta en comparación con la atención estándar. El análisis de costo-efectividad proporcionará información sobre la escalabilidad del tratamiento propuesto.

Existe un desafío potencial para reclutar un tamaño de muestra suficiente para este estudio, ya que la condición de tener niveles elevados de PCR e IL-6 aumentará la cantidad de participantes necesarios para ser invitados. Se han identificado dificultades similares en un estudio anterior [24]. Para abordar esto, el reclutamiento de participantes y la recopilación de datos se realizarán simultáneamente en tres hospitales, y se planea agregar más centros de reclutamiento a medida que avanza el ensayo.

Debido a la naturaleza del estudio, que implica promover el cumplimiento de una dieta específica, no será posible cegar a los participantes o investigadores que administren la intervención a los grupos de asignación. Para minimizar el sesgo resultante, los investigadores responsables del análisis estadístico estarán cegados a los grupos de asignación. Usar el cuestionario PREDIMED-MEDAS para evaluar la adherencia a MedDiet y medir los biomarcadores de inflamación en cada punto de evaluación ayudará a identificar cualquier asociación entre alteraciones en la adherencia a la dieta, biomarcadores de inflamación y cambios en los síntomas de depresión.

El diseño del estudio involucra un grupo de control pasivo que no recibirá ninguna intervención activa además de TAU. Este enfoque elimina el riesgo de comparar dos intervenciones efectivas, pero aumenta el riesgo de que las diferencias encontradas entre los grupos se deban a diferencias en la intensidad de la intervención entre los grupos.

Este estudio contribuirá a la comprensión del papel de la inflamación y la nutrición en el tratamiento del TDM, en un grupo de pacientes con una tasa de remisión más baja con los tratamientos habituales, con beneficios potenciales en términos de mejora de la salud y reducción de los costes sanitarios.

Datos disponibles enclinicaltrials.gov (NCT05745194).

Inventario de depresión de Beck II

Proteína C-reactiva

interleucina 6

Trastorno depresivo mayor

Dieta mediterránea

Ensayo clínico aleatorizado

Tratamiento como de costumbre

Depresión resistente al tratamiento

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Nos gustaría expresar nuestro agradecimiento a Ana Sousa Santos por su apoyo incondicional durante el desarrollo del estudio, particularmente en su asistencia durante la edición del protocolo del estudio.

En nombre del equipo del estudio, también extendemos nuestro más sincero agradecimiento a las unidades de salud que participan en el proceso de reclutamiento. En concreto, agradecemos al Departamento de Psiquiatría y Salud Mental del Hospital Beatriz Ângelo, al Departamento de Psiquiatría y Salud Mental del Hospital de Santa Maria, al Departamento del Hospital de Santo André y a la Oficina de Innovación e Investigación del Paciente ACES Loures/Odivelas. por su colaboración y apoyo. Su colaboración y apoyo serán críticos en la ejecución exitosa de este estudio.

Este estudio está financiado por fondos nacionales portugueses proporcionados por Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT) UI/05704/2020, PTDC/SAU-NUT/3321/2020 y FCT202008719BD. MPG fue financiado por CEECINST/00051/2018. El patrocinador del estudio y el financiador de este ensayo no están directamente involucrados en ninguno de los siguientes procedimientos: diseño del estudio; recopilación, gestión, análisis e interpretación de datos; redacción del informe; o la decisión de presentar el informe para su publicación. La autoridad última sobre cualquiera de estas actividades es responsabilidad del investigador responsable del proyecto (PhD Maria João Heitor).

Centro de Atención Innovadora y Tecnología Sanitaria (ciTechcare), Instituto Politécnico, Leiria - R. de Santo André, Leiria, 2410, Portugal

Nuno Sousa-Santos, Cátia Clara, Neuza Barros, Gabriela Santos & Maria Pedro Sucena Guarino

Instituto de Salud Ambiental (ISAMB), Facultad de Medicina, Universidad de Lisboa - Av, Lisboa, 1649-028, Portugal

Nuno Sousa-Santos, Mónica Fialho, Teresa Madeira, Sofia Veiga, Raquel Martins, Neuza Barros, Osvaldo Santos, José Camolas, Alda Pereira da Silva & Maria João Heitor

Laboratorio Asociado TERRA, Facultad de Medicina, Universidad de Lisboa, Av. Profesor Egas Moniz, Lisboa, 1649-028, Portugal

Nuno Sousa-Santos, Mónica Fialho, Teresa Madeira, Sofia Veiga, Raquel Martins, Neuza Barros, Osvaldo Santos, José Camolas & Alda Pereira da Silva

Servicio de Psiquiatría y Salud Mental, Centro Hospitalar de Leiria – Hospital de Santo André, R. de Santo André, Leiria, 2410-197, Portugal

carolina almeida

Departamento de Psiquiatría y Salud Mental, Clínica Universitaria de Psiquiatría y Psicología Médica, Centro Hospitalar Universitário de Lisboa Norte, Lisboa, Portugal

Licinia Gananza

Centro de Investigación Integral en Salud, Departamento de Psicología, Facultad de Ciencias Sociales, Universidad de Évora, Évora, Portugal

Rui C. Campos

Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte, EPE, Hospital de Santa Maria, Av. Profe. Egas Moniz MB, Lisboa, 1649-028, Portugal

José Camolas

Laboratorio de Nutrición, Facultad de Medicina, Universidad de Lisboa, Av. Profe. Egas Moniz, Edificio Egas Moniz, ala C, 2° piso, Lisboa, 1649-028, Portugal

Teresa Wood y José Camolas

Facultad de Medicina de la Universidad Católica de Portugal - Estr. Octávio Pato, Río de Mouro, Sintra, 2635-631, Portugal

José Camolas y María Joao Heitor

Clínica Universitaria de Medicina General y Familiar, Facultad de Medicina Universidad de Lisboa, Av. Profe. Egas Moniz MB, Lisboa, 1649-028, Portugal

Alda Pereira da Silva

Departamento de Psiquiatría y Salud Mental, Hospital Beatriz Ângelo, Av. Carlos Teixeira 3, Loures, 2674-514, Portugal

María Joao Heitor

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NSS y CC redactaron este documento que fue agregado y modificado por todos los demás autores. El análisis estadístico a realizar fue diseñado por MF. Todos los autores contribuyeron al diseño del protocolo del estudio.

SV, RM, NB, GS fueron responsables del diseño y la puesta en marcha de la intervención. RCC es un asesor para la evaluación de la depresión y para cuestiones metodológicas y estadísticas.

Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.

Correspondencia a Nuno Sousa-Santos.

Este estudio ha sido aprobado de acuerdo con los principios descritos en la Declaración de Helsinki. La aprobación ética ha sido otorgada por el Comité de Ética del Centro Hospitalar de Leiria (Ref. CE – Nº26/22), el Comité de Ética del Hospital Beatriz Ângelo (N/Ref. 3893/2022_MJH/FB), y el Comité de Ética de la Universidad Académica de Lisboa. Centro de Medicina, Centro Hospitalar Lisboa Norte (nº 33/22). Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de todos los participantes antes de su participación en el estudio. Cabe señalar que la recolección de muestras biológicas y otros datos solo se realizará después de que los participantes hayan firmado el formulario de consentimiento informado. El consentimiento informado se proporciona como anexo al presente protocolo.

No aplica.

Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.

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Reimpresiones y permisos

Sousa-Santos, N., Fialho, M., Madeira, T. et al. Asesoramiento nutricional en adultos que promueven la adherencia a la dieta mediterránea como adyuvante en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (INDEPT): un protocolo de estudio de ensayo controlado abierto aleatorizado. BMC Psiquiatría 23, 227 (2023). https://doi.org/10.1186/s12888-023-04705-z

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Recibido: 01 Marzo 2023

Aceptado: 21 de marzo de 2023

Publicado: 04 abril 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12888-023-04705-z

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